6种策略，搞定轻中度高甘油三酯血症治疗

对血浆甘油三酯水平进行检测，有利于识别潜在的代谢、炎症及动脉粥样硬化风险。然而，在临床上，轻-中度高甘油三酯血症患者并不一定具有代谢综合征的特征，且通常不会被给予明确的、有意义的疾病治疗方法。那么，此类患者有哪些潜在的风险因素？该如何治疗？《柳叶刀》发表的文章对此进行了解答。

潜在风险因素

1. 致动脉粥样硬化性血脂异常

部分富含甘油三酯的脂蛋白颗粒，尤其是富含胆固醇的残余物，可直接导致动脉粥样硬化，

因此应考虑降低其浓度。其他与高甘油三酯血症相关的脂蛋白异常，如失功能高密度脂蛋白（HDL）、小颗粒致密低密度脂蛋白（LDL）颗粒等，也可能具有致动脉粥样硬化性，但目前尚无针对这些异常的经验证的治疗方法（独立于其他脂质参数）。

在高甘油三酯血症患者中，评估非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）水平是衡量动脉粥样硬化形成的有用方法。目前它们已成为血脂异常的治疗靶点，并被纳入临床实践指南。然而，目前仍未明确这些相关因素是动脉粥样硬化形成的直接原因，还是致动脉粥样硬化环境相关的标志物。

事实上，致动脉粥样硬化性血脂异常患者通常具有中等及以上动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，因此随机对照试验表明，与没有代谢综合征的患者相比，在这些患者中降低apoB和LDL具有更大的绝对获益。

目前，贝特类药物在动脉粥样硬化预防中的作用仍然存在争议，尚需临床研究证实。事后分析则证实了贝特类药物在高甘油三酯血症和低HDL-C患者中的有效性。

2.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗患者（包括肥胖、代谢综合征和2型糖尿病）较易发生高甘油三酯血症，且与动脉粥样硬化风险升高相关。

此外，目前已证实，高甘油三酯血症及代谢综合征的其他标志物可早期预测2型糖尿病的后续发展。因此，高甘油三酯血症应被视为糖尿病的风险标志物，或者至少可以证明积极进行强化生活方式改变的措施是合理的。

在很大程度上，胰岛素状态是一种多基因状态，其临床表现高度依赖于不利的生活方式因素。单基因疾病也可导致少数患者发生中-重度的高甘油三酯血症。

3.炎症

高甘油三酯血症患者代谢环境的改变与急/慢性炎症相关。例如，餐后富含甘油三酯的脂蛋白浓度异常升高可通过多种机制与炎症相关，包括内皮细胞中编码细胞因子的促炎基因上调、白细胞活化标志物的表达增加以及补体系统的参与。

循环因子的增加（如白细胞介素-6）反过来又会上调肝脏分泌的炎症标志物，如C反应蛋白。虽然C反应蛋白与ASCVD没有直接的因果关系，但其为全身炎症状态的综合标志物，并与动脉粥样硬化风险增加相关。此外，高甘油三酯血症患者的炎症性氧化脂质也增加。

4.高血压

高甘油三酯血症和高血压都是代谢综合征和胰岛素抵抗的核心特征。它们可以通过多种途径相联系。

首先，是体重增加和内脏肥胖，其与高血压和高甘油三酯血症的表达密切相关。

其次，甘油三酯浓度升高与内皮功能和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的损伤相关，进而可导致高血压的发生。

此外，高甘油三酯血症患者的促炎症情况还可通过促动脉粥样硬化的细胞机制（如氧化、细胞自噬等）来对心血管系统产生间接的有害影响。

5.促凝状态

肝脏产生的VLDL浓度增加与纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）表达介导的促凝状态相关。此外，血清纤维蛋白原的增加与高甘油三酯血症相关，贝特类药物可以降低甘油三酯和纤维蛋白原浓度。高甘油三酯血症与循环中的促凝血磷脂和凝血酶浓度增加相关。这种潜在的血栓前倾向可独立增加ASCVD风险。

6.脂肪肝

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，常见致动脉粥样硬化性血脂异常，包括高甘油三酯血症。致动脉粥样硬化性血脂异常与NAFLD之间通过多种机制相联系：

首先，肝脏是循环中富含甘油三酯脂蛋白的主要来源；

其次，肝脏甘油三酯代谢可导致高甘油三酯血症。由肝X受体和固醇调节元件结合蛋白-1c介导的新发肝脏脂肪增加可反过来导致NAFLD患者的肝损伤。VLDL-甘油三酯分泌与肝内甘油三酯含量呈正相关。

再者，在NAFLD患者中，血浆VLDL清除率的降低会加剧高甘油三酯血症，并使富含甘油三酯的残余颗粒聚集，从而增加ASCVD风险。

此外，NAFLD患者的高甘油三酯血症还与内皮细胞功能的有害变化相关，并可产生失功能HDL，这两者均与ASCVD风险增加相关。

干预措施

轻-中度高甘油三酯血症是心血管疾病、糖尿病和NAFLD的风险指标，提示医生为患者制定综合治疗策略。

1.改变生活方式

控制体重、改善饮食方式、运动、适度饮酒甚至戒酒可限制降低甘油三酯水平，预防糖尿病，改善心血管疾病风险标志物。

患者可进行减重，减少简单碳水化合物摄入同时增加膳食纤维，不摄入工业生产的反式脂肪酸，限制果糖和饱和脂肪酸摄入，进行地中海饮食，并增加ω-3多不饱和脂肪酸的摄入。

2.降低LDL-C和apoB的策略

以高甘油三酯血症为代谢综合征表现的患者大多为ASCVD中-高危患者，较少为低风险患者。

考虑到降低LDL-C和apoB的策略在治疗动脉粥样硬化性血脂异常方面的有效性证据，因此此类患者大多可在他汀类药物治疗中获益。某些患者还可在依折麦布和/或PCSK9抑制剂治疗中获益。

3.高血压治疗

对于合并代谢综合征相关高甘油三酯血症的高血压患者的最佳降压目标目前尚未达成共识。尽管如此，由于RAAS抑制剂具有有益于代谢的作用和心血管保护作用，因此医生通常喜欢应用RAAS抑制剂或不损害代谢的钙离子通道阻滞剂进行治疗。

4.Icosapent ethyl用于ASCVD二级预防

REDUCE-IT前瞻性、随机、双盲临床试验在进行他汀类药物治疗的轻-中度高甘油三酯血症的心血管高危患者中证实，每日服用4g高纯度二十碳五烯酸乙酯（Icosapent ethyl）可有效降低患者的心血管事件和死亡率。事后分析表明，Icosapent ethyl在ASCVD患者中的获益更大。这提示在与REDUCE-IT研究患者具有相似临床特征的患者中可应用Icosapent ethyl进行二级预防。

值得注意的是，在REDUCE-IT研究中，icosapent ethyl的获益被认为与甘油三酯降低的相关性最小。

5.糖尿病的治疗

多项临床研究已证实，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管获益。SGLT2抑制剂主要用于心衰预防，GLP-1受体激动剂可用于ASCVD预防。

事实上，目前越来越认为心衰是胰岛素抵抗状态下肥胖、代谢综合征（包括许多伴高甘油三酯血症的患者）和2型糖尿病的合并症。包括合并高甘油三酯血症和相关代谢综合征的糖尿病患者在内的心血管高危患者可应用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂进行治疗。数据显示，GLP-1受体激动剂降低甘油三酯的部分原因是抑制胃排空和肠道脂蛋白分泌。

6.ASCVD二级预防的抗栓治疗

虽然在高甘油三酯血症患者中未进行抗栓治疗疗效相关的专门试验，但双联抗栓治疗可显著降低2型糖尿病患者的死亡率，并治疗其他ASCVD二级预防的危险因素。虽然糖尿病是治疗的主要决定因素，但这些患者通常也合并高甘油三酯血症，因此抗栓治疗或为一种有效的考虑因素。

目前尚不支持在高甘油三酯血症患者中，应用抗血小板药物或抗凝药物进行ASCVD一级预防。

新兴治疗方法

目前，在高甘油三酯血症治疗新型疗法方面取得了一定的进展。即使一小部分新型疗法被证明安全有效，也将会为高甘油三酯血症患者带来巨大的获益。例如，Pemafibrate是一种新型的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α（SPPARM-α）调节剂。研究显示，Pemafibrate的疗效和耐受性均很好，且不会使肝肾功能恶化。目前，正在评估Pemafibrate在他汀类药物的基础上，用于预防轻-中度高甘油三酯血症患者ASCVD风险方面的疗效，我们拭目以待。

经过多年的研发，涌现了许多安全有效的减重疗法，且可与减肥手术的疗效相媲美。大多数此类药物被批准用于糖尿病治疗，但有望很快被批准用于没有糖尿病的肥胖症患者。

此外，靶向干扰富含甘油三酯脂蛋白脂解的新型生物制剂，有望用于高甘油三酯血症患者的治疗。例如，载脂蛋白C-III（APOC3）合成抑制剂-反义寡核苷酸（ASO）Volanesorsen已在欧洲获批，可用于治疗罕见的家族性乳糜微粒血症综合征，但其副作用或阻碍轻症患者的应用。另一种耐受性更好的APOC3抑制剂可与N-乙酰半乳糖胺结合，或具有更广泛的应用潜力，但仍有待临床试验结果证实。

通过单克隆抗体机制（如evinacumab）或反义寡核苷酸疗法（如vupanorsen）降低ANGPTL3的新型药物可显著降低所有脂质成分，包括甘油三酯。除安全性和可获得性外，包括持续临床疗效和减少临床事件（如ASCVD和急性胰腺炎）在内的多个因素将决定这些药物的应用。

包括针对白细胞介素-6的抗炎药物在内的多种其他药物或可在未来间接地帮助高脂血症的治疗。目前尚未明确秋水仙碱等传统抗炎药物在降低高甘油三酯血症患者ASCVD风险中的作用。

此外，逆转或预防脂肪肝进展的药物，如法尼酯X受体和选择性甲状腺激素受体β激动剂resmetirom，似乎有降低甘油三酯浓度的额外获益。

结语

高甘油三酯血症应被视为一盏危险警示灯，提醒医生注意患者是否有需要预防或治疗的糖尿病、动脉粥样硬化和肝功能障碍等情况。

目前，伴随高甘油三酯血症的复杂潜在风险因素尚未得到充分认识。因此，轻-中度高甘油三酯血症患者未得到有效的治疗。

在此类患者中减重或具有多种获益，包括血脂、血压和血糖控制，炎症、NAFLD和促凝倾向方面的获益。

患者可最大程度地进行生活方式改善，并应用现有的降脂、降糖和降压药物进行治疗，以降低ASCVD风险。

新型药物正在研发中，并且取得了一定的进展，我们拭目以待。

医脉通编译自：Prof Gary F Lewis, Prof Robert A Hegele. Effective, disease-modifying, clinical approaches to patients with mild-to-moderate hypertriglyceridaemia. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. Published Online December 16, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00284-9.