肝癌免疫治疗怎么用，这些知识点要掌握

近年来，肝细胞癌（HCC）的系统治疗取得了突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗程，打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的策略更显示出优效性。

一线治疗

➤阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

IMbrave150研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究。共纳入501例无法切除的HCC患者，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗或者索拉非尼单药治疗。最终结果显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗能明显改善患者中位总生存期（mOS）：19.2个月 vs 13.4个月（HR=0.66，P<0.001），延长中位无进展生存期（mPFS）：6.9个月vs 4.3个月（P<0.001），提高客观缓解率（ORR）：30% vs 11%（P<0.001）。联合治疗组和索拉非尼组的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为43%和46%。对于中国亚组人群，联合治疗组获益较全人群更加明显（OS：24.0个月vs 11.4个月，HR=0.53，95%CI：0.35~0.80）。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案打破了晚期肝癌一线治疗的僵局，成为HCC一线治疗的首选方案。基于该研究结果，美国食品药品管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC。

➤信迪利单抗+IBI305

ORIENT-32研究是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的随机、开放性、对照的Ⅱ/Ⅲ期研究，其中Ⅲ期部分共入组571例初治的不可切除或转移性HCC患者，随机接受PD-1抑制剂信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）或索拉非尼单药治疗。结果显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合IBI305明显改善患者mOS（尚未达到vs 10.4个月，HR=0.57，P<0.001），延长mPFS（4.6个月vs2.8个月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21% vs 4%，P<0.001）（RECIST v1.1）。基于该研究结果，NMPA于2021年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性HCC。

➤卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

RESCUE是一项在中国25个中心开展的非随机、开放、多中心、II期临床研究，研究纳入初治或一线靶向治疗难治的HCC患者，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和按前行。结果显示：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼由独立审查委员会（IRC）评估的ORR在一线和二线治疗队列中分别为46%和25%。一线mOS达20.1个月，二线mOS达21.8个月，该研究为肝癌一线治疗带来了突破性的疗效数据，2020新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》将其作为肝癌一线治疗推荐，丰富了晚期肝癌一、二线治疗选择。

➤帕博利珠单抗联合仑伐替尼

KEYNOTE-524是一项1b期开放性单臂多中心研究，旨在评估仑伐替尼+ 帕博利珠单抗联合治疗不可切除HCC的耐受性和安全性。结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗（n=100例）的ORR为36%（RECIST v1.1），mPFS为8.6个月，mOS达到22.0个月。这一联合方案的成功进一步鼓舞了免疫联合TKIs在HCC中的探索。

➤纳武利尤单抗

CheckMate 459为一项开放标签，纳武利尤单抗头对头对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的全球III期临床研究。结果显示：与索拉非尼相比，纳武利尤单抗在主要终点OS没有达到统计学意义（16.4 vs 14.7个月，HR=0.85，P=0.075），但是显示出OS具有改善的趋势，其ORR为15%，表现出一定的临床意义和较好安全性，G3/4级TRAE为22%，而索拉非尼组为49%。虽然该研究结果为阴性，但它同样给晚期HCC的治疗带来积极的推动作用。

二线治疗

➤纳武利尤单抗

CheckMate-040研究对免疫治疗在肝癌领域中的发展起到至关重要的作用。对于既往接受过索拉非尼治疗的患者，纳武利尤单抗治疗的mOS达到15.6个月，ORR为14%，中位缓解持续时间（mDOR）达到17个月。正是基于CheckMate-040的研究结果，纳武利尤单抗获得FDA批准用于肝癌二线治疗。这是首个在此适应证上获FDA批准的免疫肿瘤药物，为接受过索拉非尼的HCC患者提供了新的治疗选择。

➤帕博利珠单抗

CheckMate040和KEYNOTE-224研究奠定了免疫治疗在肝癌二线治疗中的地位。KEYNOTE- 224队列1结果显示：帕博利珠单抗二线治疗HCC的ORR为17%，mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月。基于该研究结果，FDA于2018年11月批准帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗。

➤卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗治疗既往接受索拉非尼和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC的国内Ⅱ期临床研究纳入217例患者，分别接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg静脉滴注，2次/周或3次/周治疗，整体ORR为14.7%，DCR为44.2%，mOS为13.8个月，2周给药和3周给药方案疗效和安全性差异无统计学意义。最常见的TRAE是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），发生率为66.8%（均为G1/2），且与ORR呈正相关，G3/4 TRAE发生率为22%。基于该项研究，NMPA于2020年3月批准卡瑞利珠单抗用于接受过索拉非尼和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC的治疗。

➤替雷利珠单抗

RATIONALE 208研究是一项全球、多中心、II期研究，旨在评价替雷利珠单抗用于二线及以上治疗不可切除HCC患者的有效性和安全性。研究同时纳入接受过一线治疗和接受过二线及以上治疗的HCC患者，以替雷利珠单抗200mg IV Q3W方案给药。替雷利珠单抗的ORR为13.3%，疾病控制率（DCR）为53%，mPFS为2.7个月，mOS达到13.2个月，12个月DOR率为79.2%。基于该项研究结果，NMPA于2021年6月批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的HCC的治疗。

➤卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

Ⅱ期研究RESCUE显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的二线治疗（n=120例）的ORR为23%（RECISTv1.1），mPFS为5.5个月，mOS达到21.8个月。

➤纳武利尤单抗+伊匹木单抗

CheckMate 040研究队列4探讨了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗索拉非尼不耐受或进展的晚期HCC的疗效及安全性。三种不同联合剂量方案治疗148例患者的整体ORR达到31%（RECISTv1.1）。其中，A组（纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg，3次/周，连续用药4周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，2次/周）的mOS最长，达到22.8个月，ORR为32%，TRAE发生率最高（G3/4∶53%），安全性可接受。基于上述研究结果，FDA于2020年3月批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（A组剂量）用于晚期HCC二线治疗。

特殊人群应用免疫治疗

特殊HCC人群的治疗仍然是难点，大多数临床研究未解决这些医疗需求。根据《肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版）》，针对特殊HCC人群应用免疫治疗应注意以下问题：

参考文献：

1. 肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版）.中华医学杂志,2021,101(48) :3921-3931.