竺晓凡教授：儿童血液病ASH研究速递 | 第二届中国血液学科发展大会

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由中国医学科学院、北京协和医学院主办，中国医学科学院血液病医院、国家血液系统疾病临床医学研究中心等承办的“第二届中国血液学科发展大会（CASH 2022）”于2022年1月14-16日以线上形式隆重召开。本次会议以“强基础、重临床、促转化——构筑血液学创新发展新生态”为主题，邀请国内外血液领域顶级专家，共同分享血液学领域的现状和趋势，围绕我国血液学发展中的热点、难点和痛点进行深入探讨。中国医学科学院血液病医院/血液学研究所竺晓凡教授总结分享了2021 ASH会议中儿童血液病相关研究成果，医脉通将主要内容整理如下。

急性淋巴细胞白血病（ALL）

ALL是儿童最常见的血液病之一，尽管ALL的研究和治疗都比较成熟，但是相关研究仍占据了儿童白血病研究的大多数。2021 ASH会议中，ALL的疾病诊断和治疗取得了大量进展。

儿童ALL诊断方面的研究聚焦于肿瘤免疫微环境和多组学分析两个方面。有多篇文章从异常免疫微环境角度，探讨了儿童ALL耐药或预后的相关机制。在儿童急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）方面，一项研究（ASH 703）探索了T细胞免疫与化疗疗效的关系，结果显示，Ph染色体阳性患儿的免疫缺陷可能导致患儿TKI耐药，免疫功能完整的记忆T细胞可能是获得TKI治疗后肿瘤免疫记忆的关键，初诊T细胞亚群比例是影响儿童ALL预后的重要因素之一。在儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）方面，也有研究发现异常免疫微环境会引起儿童B-ALL化疗耐药（ASH 1316）。2020年公布的结果显示，CD16+非典型单核细胞影响成人及儿童B-ALL预后，CSF1R抑制剂体内调控髓系造血微环境降低TKI耐药。基于2020年的研究成果，该研究提出高水平非典型单核细胞可作为提示儿童B-ALL预后不良的标志，CSF1R可作为潜在的儿童B-ALL治疗靶点。

2021 ASH有关儿童ALL诊断的另一重磅成果是在多组学分析方面。Aflac癌症和血液疾病中心首次公布了儿童白血病+免疫微环境单细胞转录组图谱（ASH 3488，图1），费城儿童医院展示了儿童正常造血发育单细胞图谱构建和白血病单细胞转录组参考图谱（ASH 3265，图2）。这两项研究的展示，为儿童白血病的多组学研究提供了一个有力的基础数据资料，也帮助国内临床医生了解了国外儿童白血病的研究方法和工具。

图1

图2

除了诊断方面，2021 ASH中有关儿童ALL治疗的研究也是成果丰硕，主要集中在CAR-T治疗和特殊基因型ALL的治疗方面。来自国内陆道培医院的研究（ASH 473）使用CD7 CAR-T治疗复发/难治（R/R）T-ALL，患者中位年龄17岁（范围 3-42岁），大部分（12/14）患者获得很好的缓解，获得了造血干细胞移植的机会，安全性与CD19 CAR-T相似。一项研究（ASH 256）统计了CD19 CAR-T治疗后谱系转换（LS）和继发第二恶性肿瘤（SMN）的风险，研究结果显示，中位随访时间30.1个月后，CD19 CAR-T治疗后2.9%（12/420）患者出现LS，1.4%（6/420）患者出现SMN，LS诊断时间明显早于SMN（中位时间65.5天vs883.5天，p=0.005）。其中，23.7%的KMT2Ar重组患者出现了LS，KMT2Ar重组可能是LS的一个重要影响因素。其他基因中，一项研究（ASH 613）发现IKAROS是调控B细胞发育的关键基因，IKAROS低表达可能影响B细胞正常发育，与CD19 CAR-T治疗失败有关。

急性髓系白血病（AML）

2021 ASH展示了在儿童AML方面的大量成果，竺晓凡教授选取与国内AML治疗相关的几项研究进行分享。

既往研究显示，多种基因融合与AML患者预后不良有密切关系，有关(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214融合的研究（ASH 519）发现，这类AML患儿通过早期造血干细胞移植，能够提高疗效，另外一项研究（ASH 609）也发现，早期进行造血干细胞移植能改善KMT2A-PTD融合AML患儿预后。

在新的治疗方案方面，一项单中心研究（ASH 2342）的结果显示，FLAG-Ida方案在AML患儿中显示出良好的耐受性和疗效，无病生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为73±9%和80±8%，可以被推荐作为儿童AML一线治疗方案。

在AML的基础研究中，发现两个与AML预后相关的标志物。一是CD34，其表达水平与KMT2A融合型AML患儿预后相关，如果白血病细胞CD34表达减弱，这类患者预后较差。另一种是组蛋白甲基化转移酶（EZH2），其可能与肿瘤免疫逃逸有关，未来有望成为新的治疗靶点。

骨髓增生异常综合征（MDS）

目前，有关儿童MDS研究较少，竺晓凡教授引用了一篇来自MD Anderson癌症中心的成人MDS单中心回顾性研究（ASH 3687），表示年龄偏低的MDS患者常继发于骨髓衰竭性疾病或与治疗相关，此外，MDS与GATA2基因突变、范可尼贫血等也有关系。这项研究成果提醒医生在儿童MDS临床治疗中须密切关注疾病的发展。

再生障碍性贫血（AA）

因儿童造血骨髓容量相对多于成人，骨髓造血功能代偿能力也比成人强，这导致儿童AA的发病机制、诊疗措施等与成年人大相径庭，2021 ASH在这些方面取得不错的进展。

国内两项研究针对AA发病机制中存在的难题进行了解释。一项研究（ASH 2183）分析了AA患儿外周血中调节性T细胞（Treg）水平和影响Treg水平的因素，结果显示，儿童AA的STAT5不充分磷酸化抑制BLIMP-1表达，从而导致Treg水平明显低于健康儿童，这可能是AA发病机制之一。另一项研究（ASH 1114）分析了Toll 样受体-4（TLR4）在严重再生障碍性贫血（SAA）发病机制中的作用，结果显示TLR4、PKM2表达水平升高，促使SAA患者的巨噬细胞焦亡，增强CD8+ T细胞的杀伤功能，从而引发SAA。

在AA治疗方面，一项体外模型的研究（ASH 1123）为儿童AA治疗带来启示。研究制作了获得性AA的动物模型，发现γ-干扰素抑制剂和芦可替尼可以显著降低IFN-γ和TNF-α对骨髓的抑制作用，从而提高造血干细胞的数量。该研究结果显示γ-干扰素抑制剂和芦可替尼方案有潜在的治疗效果，但具体机制需要进一步研究。

此外，一项系列事件报告（ASH 1103）提示，新冠病毒感染可能导致儿童AA和白血病，这些患儿使用免疫抑制剂治疗效果差，其致病机制与治疗方案还需要进一步探索。

先天性及获得性骨髓衰竭性疾病

先天性骨髓衰竭除了范可尼贫血的研究，其他研究很少。竺晓凡教授分享了两项儿童探索范可尼贫血新疗法的研究。在波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究（ASH 1102）中，研究者使用二甲双胍治疗儿童和青少年范可尼贫血。12例（86%）患者完成了6个月的二甲双胍治疗，最常见的不良事件是腹泻（12/14，85.7%），中位达到反应时间为84.5天（范围 71-128天）。另一项前瞻性研究（ASH 2177）评估了艾曲泊帕治疗范可尼贫血的疗效，4/10例受试者经6个月治疗，获得了骨髓缓解，但是由于该研究纳入病例少，观察期短，后续还需进一步观察和研究。

脐带血移植

脐带血中含有大量造血干细胞，进行脐带血移植（UCBT）是儿童血液病治疗的一个重要方式，2021 ASH UCBT相关研究众多。多项研究结果（ASH 2927，ASH 3964）显示，经过2个疗程的强化治疗，再行UCBT，患儿能获得更好疗效。UCBT也可作为造血干细胞移植失败后的挽救方法（ASH 1785）。

尽管UCBT能让血液病患儿获得更好疗效，但脐带血移植后的严重并发症急性移植物抗宿主病（aGVHD），会严重影响患儿UCBT疗效，甚至导致患儿死亡。有研究通过优化UBCT方案，以减轻患儿aGVHD的风险和程度。一项研究（ASH 2875）经过40例血液病患儿的试验，结果显示，移植后氟达拉滨和环磷酰胺（Flu+Cy）能有效地促进非血缘脐血的植入，且aGVHD发病率低，程度轻。另一项回顾性研究（ASH 2903）提出ATG用于预处理，可以降低aGVHD的风险。

对已发生GVHD的患儿，目前临床上常见的治疗药物是激素或抗组胺药，但部分患儿出现激素抵抗型GVHD（SR-GVHD），大大影响了药物治疗GVHD的疗效。2021 ASH上多项研究对此难题提出了新的治疗方案。部分研究提出，相较于最佳可用疗法（BAT）和血浆置换，芦可替尼用于治疗慢性GVHD，患儿症状缓解更快，持续时间更久，可以大大降低糖皮质激素的用量（ASH 3909，ASH 3905，ASH 1805，ASH 3899）。新药JAK1抑制剂Itacitinib的应用也可以获得较好的反应（ASH 100）。

总结

2021 ASH会议上儿童血液病的研究成果众多，通过借鉴国内外研究成果和部分成人血液病诊疗经验，不断为临床上儿童血液病治疗提供新思路和新方法。基因学、遗传学、生物细胞学等多方面的研究进展，将会对儿童血液病未来诊疗的突破助益良多。

竺晓凡 教授

教授、主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任

中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委

天津市医学会儿科分会血液学组主委

天津市小儿肿瘤专业委员会副主委

《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《国际儿科学杂志》等杂志编委。

承担国家级及省部级课题多项。荣获天津市自然科学一等奖、天津市科技进步三等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。

发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》、《JAMA Oncology》、《Nucleic Acids Research》、《Blood》、《BMC Med Genomics》及《Experimental Hematology》等发表论文多篇。