洞见前沿 | 转移性肾癌具有这两个突变，不适合选择主动监测！

作者：小园XY

部分转移性肾细胞癌(mRCC) 患者疾病进展缓慢，可长时间保持无症状状态。对于这部分患者，推迟全身治疗会对生活质量产生积极影响，也不会影响后续治疗的效果和长期生存结果。目前，对于哪些患者可获益于主动监测 (AS)尚未达成共识。

研究简介及主要发现

一项单臂II期临床研究评估了主动监测在mRCC中的作用。未接受系统治疗的初治mRCC患者（12个月内被诊断为转移性疾病）纳入研究。主要终点为主动监测的时间（TAS），监测从入组到开始系统治疗的时间。中位 TAS为14.9个月。基因组分析为预先指定的探索性分析终点。
研究者对知情同意患者的样本进行了全外显子组测序 (WES) 和RNA测序，以确定潜在的TAS生物标志物。总共对37例（共48例）患者进行了评估。该队列和总人群的中位TAS分别为14.2个月和14.9 个月，无明显差异。

在整个队列中进行WES，并对可配对的34个肿瘤样本（29例患者）进行了分析。结果显示，VHL突变是最常见基因突变 (72%，21/29)，其次是PBRM1突变(45%, 13/29)、SETD2突变 (34%, 10/29) 和 BAP1突变 (17%, 5/29)（图1A)。5例患者 (17%)携带TP53 突变，3例患者 (10%)携带SMARCA4突变。

TP53突变和SMARCA4突变与主动监测时间较短相关

TP53和SMARCA4突变在TAS较短患者中富集（图1 B）。总体上，24%患者(7/29) 或携带TP53或携带SMARCA4突变。与TP53野生型相比，TP53突变与TAS较短相关（7.5个月 vs 13.2 个月；P=0.023；图 1C)。与SMARCA4突变野生型相比，SMARCA4 突变患者TAS也较短，但没有达到统计学差异（9.1个月 vs 12.1个月；P=0.096；图 1D)。与突变野生型患者相比，TP53 或 SMARCA4突变患者的TAS 较短（7.5个月 vs 14.2 个月；P=0.004；图1E)。

图1  主动监测患者的体细胞突变与主动监测的相关性

TP53或SMARCA4突变肿瘤患者可能有更多器官受到影响，并被归类为具有不利的临床状态。Cox回归分析显示，多个变量与TAS相关。但是，多变量分析显示，TP53联合SMARCA4突变独立于其他临床变量，是TAS的独立预测因子（表1）。

表1 多变量Cox回归分析

TP53突变和SMARCA4 突变肿瘤患者预后差的可能机制

既往有研究显示，TP53突变RCC患者的预后较差，而既往关于SMARCA4 突变的预后信息有限。SMARCA4是一种肿瘤抑制基因，可发生体细胞和胚系突变，已在 RCC中鉴定到SMARCA4突变。SMARCA4 编码催化SWI/SNF 复合物 (BRG1) 的 ATPase 亚基，包括PBAF 复合物，它包括BAF180（由PBRM1基因编码）。研究显示， 具有横纹肌样分化RCC可见BRG1丢失，而横纹肌样分化与预后不良有关。值得注意的是，有研究显示，TP53基因 (p53) 和 SMARCA4基因 (BRG1)编码的蛋白可相互作用。而且，BRG1是p53转录活性所必需，有人认为p53抑癌功能与这种相互作用相关。

BAP1 和PBRM1突变与TAS无相关性

研究已证明，BAP1 突变与侵袭性疾病相关，而 PBRM1 突变多与惰性疾病相关。此外，基因工程小鼠实验也证实，BAP1和PBRM1是肿瘤分级和侵袭的驱动因素。但是，该研究发现，BAP1 和PBRM1突变与TAS无相关性。

结语

总之，SMARCA4突变或TP53突变RCC患者的肿瘤侵袭性更强，SMARCA4突变或TP53突变患者可能不是主动监测的合适人群，若得到前瞻性研究的证实，该研究结果可用于指导临床实践。临床特征仍然是选择主动监测的基本方法，更深入地了解潜在的生物学特性可助力惰性RCC患者治疗选择。

参考文献

O. Reig Torras, A. Mishra, A. Christie et al., Molecular Genetic Determinants of Shorter Time on Active Surveillance in a Prospective Phase 2 Clinical Trial in Metastatic Renal Cell Carcinoma, Eur Urol (2021), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.12.003