大咖探“奥” | 瑞金医院专访：如何为滤泡淋巴瘤患者“量体裁衣”，多视角共话药物精准治疗新思路

滤泡性淋巴瘤（FL）目前仍无法治愈，患者在疾病缓解后会再次出现复发进展，直至难治。预后分层治疗策略在滤泡性淋巴瘤的治疗中显得愈发重要，需要根据患者情况合理选择治疗时机与方案，实现精准治疗。但目前部分滤泡性淋巴瘤患者的治疗策略仍存在争议，如何通过更好的药物选择，将分层治疗策略运用到滤泡性淋巴瘤的治疗中仍需探索。如何为滤泡淋巴瘤患者“量体裁衣”，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈尔真教授、赵维莅教授、王黎教授接受采访，分别从医院管理者、临床、药学多视角共话滤泡性淋巴瘤的精准治疗新思路。

医脉通：在现代化医院管理制度下，为提升提高医疗水平、确保患者的用药安全有效，合理用药管理新模式应运而生。请您从医院管理者角度谈谈医院的临床专科建设与医院药学部门的合作，以及共同发展思路？

陈尔真教授：自2017年起，国家逐渐将医改政策细化并推行，首先在早期建立现代化管理制度，提高医疗的服务质量；随后引导公立医院确保公益性，保证患者利益；2019年推行公立医院绩效考核，其中最关键的便是考核医疗质量，回归本心，医院要开展以患者为中心的管理模式。

如何为患者“量体裁衣”，在临床中往往需要多个学科的参与。随着改革的不断推进和落实，医院药学部门在近几年也开始转型，大量引进临床药师并让其“走出药房，进入病房”，和临床医生共同参与制定患者的诊疗方案，是我院近几年在推行的模式。我院率先组建了一支从事抗感染的临床药师队伍，与重症监护病房、血液科等抗菌药物使用频繁的科室共同查房，根据原发疾病、感染现状、患者特点制定最佳的抗感染方案，这一探索性的工作也使我们积累了一些经验，以落实规范化治疗。

肿瘤专科是实行规范化诊疗的重要科室之一，因为肿瘤患者的异质性很强，可选择的治疗手段也较多，在早期的化疗和放疗为主的治疗时代，病理主要起到诊断作用，但是随着靶向治疗时代的到来，需要对靶点进行精确分析，明确靶点后制定治疗策略，这时候就需要病理医生的介入，通过对这些分子靶点的分析，能够给临床提供更全面的信息。在制定方案的过程中，临床医生协同临床药师能更好地为每一位肿瘤患者制定精准的个体化治疗，在减少药物不良反应的前提下，最大程度地发挥药物疗效，实现更优的疾病控制，延长患者生存，并且降低医疗资源耗费，才能更好地促进医疗资源配置优化。随着药师在临床工作中的积累，也能将其总结为科研成果在全国范围内进行推广，有利于推动整个肿瘤领域的治疗水平。

医脉通：滤泡性淋巴瘤是血液科最常见的惰性淋巴瘤，请您介绍一下滤泡性淋巴瘤的治疗现状，目前精准治疗在滤泡性淋巴瘤中的运用还面临着哪些难题？

赵维莅教授：21世纪初，以CD20为靶点的利妥昔单抗开启了惰性淋巴瘤的精准治疗新时代。经过在20多年的探索，同为抗CD20单抗的奥妥珠单抗问世，使惰性淋巴瘤达到了新的疗效高度。目前多项临床指南已将奥妥珠单抗纳入滤泡性淋巴瘤的治疗推荐，奥妥珠单抗有望成为滤泡性淋巴瘤治疗的新基石。

对于惰性淋巴瘤患者，复发难治依然是医生关注的治疗难题。目前复发难治滤泡性淋巴瘤的标准疗法尚不统一，主要采用与前线非交叉耐受的疗法。因此对于复发难治的这部分患者，以抗CD20单抗为核心的化疗方案依然为主要治疗选择。目前部分新型小分子药物如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂已纳入NCCN指南的推荐中，这部分药物在复发难治滤泡性淋巴瘤中的治疗前景也值得关注。

王黎教授：滤泡性淋巴瘤难以治愈，患者在缓解后往往会再次复发。20%的滤泡性淋巴瘤患者在诊断2年内会出现POD24，这部分患者预后较差，5年生存率（OS）仅50%。此外，滤泡性淋巴瘤的转化也是治疗过程中比较棘手的难题。30-40％的滤泡性淋巴瘤会转化为侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤；约21%的滤泡性淋巴瘤会转化为预后更差的双打击弥漫性大B细胞淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤对于挽救治疗的缓解更差。转化后患者的中位OS仅为3.8年，12个月内转化的患者中位OS仅为2年。

然而，目前滤泡性淋巴瘤领域中临床上可用的预后风险模型各自有不足之处，无法较好地分辨出可能出现POD24或疾病转化的患者。因此我们需要寻找更合理的滤泡性淋巴瘤预后风险模型来指导滤泡性淋巴瘤的精准治疗。

医脉通：请您从药物作用机制层面谈谈奥妥珠单抗与同为抗CD20单抗的利妥昔单抗有何不同，二者的关系如何？

赵维莅教授：奥妥珠单抗是首个糖基化工程制成的II型人源化抗CD20单抗，与利妥昔单抗等I型抗CD20单抗相比增强了免疫介导细胞死亡和直接细胞死亡作用。II型抗体具有经修饰的肘形铰链，增强细胞死亡。奥妥珠单抗的Fc区进行了糖基工程化，增强了与效应细胞的结合，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP）。与利妥昔单抗相比，糖基化修饰效果增强了奥妥珠单抗诱导细胞直接死亡的作用，同时使补体依赖性细胞毒性反应（CDC）下降。

基于奥妥珠单抗独特的疗效机制，我认为奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中的治疗前景值得期待，尤其是滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等惰性淋巴瘤中，奥妥珠单抗的优势明显。此外，因其独特的结构和作用机制等因素，部分利妥昔耐药/复发的患者仍然能从奥妥珠单抗的治疗中获益。未来我们也希望能够通过血清代谢物或分子检测等手段，进一步明确哪些患者更能从奥妥珠单抗联合化疗方案中获益，同时药剂科与临床进一步合作，予以患者更精准的个体化治疗。

医脉通：新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在去年国内获批联合化疗用于泡性淋巴瘤的一线治疗，并快速纳入医保，您认为奥妥珠单抗将为滤泡性淋巴瘤的治疗带来怎样的改变？

王黎教授：全球III期GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗联合化疗和利妥昔单抗联合化疗在既往未接受过治疗的CD20阳性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效，研究发现相比于利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗使初治滤泡性淋巴瘤患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，使POD24事件的相对风险下降了46％。无论是全球患者还是中国亚组患者，经长期随访奥妥珠单抗联合化疗的疗效均优于利妥昔单抗联合化疗，且两种方案在安全性方面无显著差异。

患者能否取得精准治疗的关键之一是临床可及性，奥妥珠单抗上市仅半年时间便快速纳入医保，更多的初治滤泡性淋巴瘤患者获得了更优治疗，期待未来更多适应症的获批，让更多患者通过奥妥珠单抗获得更好的生活质量及更长的生存。

医脉通：对于滤泡性淋巴瘤精准治疗的未来前景，您还有哪些展望？

王黎教授：精确的预后模型的建立是滤泡性淋巴瘤精准治疗的关键。目前相关研究已经发现部分基因表达，如Tp53基因突变对滤泡性淋巴瘤患者的预后存在明显影响。相关研究也在尝试在传统的滤泡性淋巴瘤预后模型基础上结合基因表达分析等因素，期望能够更精准地判断滤泡性淋巴瘤患者预后，指导滤泡性淋巴瘤的精准治疗。期待未来滤泡性淋巴瘤预后模型的建立也能取得突破，建立更加完善的预后模型指导，使精准治疗能够更好地在滤泡性淋巴瘤中开展，为滤泡性淋巴瘤患者带来更多获益。

陈尔真 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

中华医学会重症医学分会委员、灾害医学分会委员

中国医师协会创伤医师分会常委兼重症医学专业主任委员

中国医疗救援学会空中医疗救援分会副会长

上海市领军人才上海市医学会危重病医学分会主任委员、创伤医学分会副主任委员、互联网医疗分会副主任委员

中国研究型医院协会常务理事兼医疗质量管理分会副会长

上海市医院协会常务理事兼医疗质量管理委员会和绩效管理委员会主任委员

赵维莅 教授

博士，主任医师，教授，博士生导师

教育部长江学者特聘教授

国家杰出青年科学基金获得者

科技部领军人才

百千万人才国家级人选

国家有突出贡献中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、血液内科常务副主任

中华医学会血液分会副主任委员

中国实验血液学会副秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

《PATHOBIOLOGY》、《BIOMARKER RES》、《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《白血病淋巴瘤》编委

王黎 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师

上海交通大学医学院博士，博导

法国国立生命与健康研究院博士后

中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

中华医学会第十一届血液学分会青年委员

中华医学会实验诊断学组委员

中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

主持国家自然科学基金3项，省级课题4项

主要完成人获省部级奖项7项

上海市教委高原高峰人才

上海市杰出青年医学人才