Ph阳性ALL低强度诱导缓解后最佳策略探索，造血干细胞移植地位不保？

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在费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者中，与单独化疗相比，在化疗中加入第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼，疗效和生存率都有所提高。第二代TKI似乎进一步提高了生存率，但是清髓性（MA）异基因造血干细胞移植（alloHCT）可能仍是最佳的缓解后治疗策略。在LALA1205研究中，达沙替尼联合泼尼松诱导，随后由研究者选择缓解后治疗方案，完全缓解（CR）率达到100%，但是在没有后续alloHCT或强化化疗的情况下，复发率较高。

基于二代TKI治疗后的复发主要是由于患者具有BCR-ABL1 T315I耐药突变克隆，例如，在接受达沙替尼治疗后有71%-75%的患者复发。化疗或HCT可能会消除耐药克隆，这也许是接受强化缓解后治疗的患者预后更好的原因所在。最近的研究报告表明，抑制BCR-ABL1 T315I的普纳替尼与糖皮质激素或化疗一起使用，但不进行巩固性HCT，似乎疗效很好。

目前，对于Ph阳性ALL患者达沙替尼联合糖皮质激素治疗的缓解后治疗策略尚未得到充分研究。在此报告中，Matthew J. Wieduwilt等人评估了CALGB 10701研究中，达沙替尼联合地塞米松治疗后不同缓解后治疗策略的疗效。

研究方法

CALGB 10701研究是一项关于Ph阳性ALL治疗的前瞻性II期临床研究（#NCT01256398），该研究采用达沙替尼和地塞米松诱导治疗，然后采用大剂量甲氨蝶呤为基础的中枢神经系统（CNS）预防，并根据供体情况和患者年龄，将患者分配到减低强度预处理（RIC）alloHCT、MA自体HCT（autoHCT）或单纯化疗。患者治疗程序如图1所示。入组患者为心功能良好的Ph阳性ALL成人患者，既往接受过治疗的患者均被排除（允许≤1周的糖皮质激素和/或羟基脲治疗）。主要研究终点是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

图1

研究结果

患者中位年龄为60岁（范围为22-87岁），50例患者有BCR-ABL1检测数据（76%为p190，24%为p210）。患者处置情况如图2所示。

图2

总体CR率（CR+CRi）为98.5%。在64例获得CR/CRi的患者中，36例患者（55%）在I疗程后获得CR/CRi，27例（42%）在IIA疗程后，1例（2%）在III疗程后。在43例有分子检测报告的患者中，17例（40%）在IV疗程结束时获得完全分子学缓解（CMR），12例（28%）获得主要分子学缓解（MMR）。完全细胞遗传学缓解（CCyR）率为79%。在8例p210患者中，各有1例在IV疗程结束时达到CMR和MMR。

中位随访59个月（范围为38-90个月），5年DFS率为37%（95%CI，25%-49%），5年OS率为48%（95%CI，35%-61%）。在从V疗程开始的分析中，alloHCT组、autoHCT组、单纯化疗组的5年DFS率分别为49%、29%和34%，5年OS率分别为62%、57%和46%，中位DFS分别为42个月、15个月和28个月。7例autoHCT患者中有3例随后接受了贯序alloHCT，其中2例因复发，1例因移植失败。

与p190相比，p210与较差的DFS（5年DFS，8% vs 41%，P=0.002）和较差的OS（5年OS，17% vs 53%，P=0.05）有关（图3）。年龄（≤60岁 vs >60岁）、IV疗程结束时是否达到CMR、是否接受alloHCT对DFS或OS均无影响。

图3

共有25例患者复发，其中5例为CNS复发。alloHCT组、autoHCT组、单纯化疗组分别有25%、57%和36%的患者复发。在8例骨髓复发患者中，6例有T315I突变（75%），其中有4例T315I突变患者是在治疗期间发生复发。

在达沙替尼+地塞米松诱导治疗期间，有5例患者因不良事件而停药，包括高血糖、肺部浸润、液体负荷过重、败血症和QTc延长。15例患者在CR状态下死亡，9例死于alloHCT后的并发症，6例在达沙替尼或达沙替尼/POMD治疗期间死亡（3例心肌梗死/心脏骤停，1例中风，1例中性粒细胞减少性败血症，1例情况不明）。

研究结论

研究结果证实了达沙替尼联合地塞米松诱导治疗Ph阳性ALL的良好疗效和安全性。以达沙替尼为基础的治疗后，RIC-alloHCT是可行且有效的，而且alloHCT后达沙替尼维持治疗的耐受性良好。因此，alloHCT仍然是Ph阳性ALL的标准治疗方法，可能是低强度诱导治疗后的最佳选择。T315I突变是治疗失败的主要原因，未来可能通过普纳替尼或其他靶向治疗（如贝林妥欧单抗）来克服，有可能能够避免alloHCT。

参考文献：Matthew J. Wieduwilt,  Jun Yin,  Meir Wetzler et al. Blood Adv (2021) 5 (22): 4691–4700.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021004813.