杨仁池教授：血友病治疗进展 | 第二届中国血液学科发展大会

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由中国医学科学院北京协和医学院主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、国家血液系统疾病临床医学研究中心、实验血液学国家重点实验室、《中华血液学杂志》杂志社承办的第二届中国血液学科发展大会于2022年1月14日至16日在线上成功召开。本次大会上，中国医学科学院血液病医院的杨仁池教授进行了“血友病治疗进展”的主题报告，医脉通将其主要内容整理如下。

杨仁池教授表示，从2014年以后，新型半衰期延长的凝血因子以及双特异性抗体的问世极大改善了药物治疗血友病的前景，但距理想目标仍有一定距离。目前新治疗方法的选择对患者关节出血的保护效果越来越好，零出血已经是多数患者能够达到的目标。总体来说目前血友病新型治疗的选择包括半衰期延长的凝血因子、非因子类替代性治疗以及基因治疗。

新型半衰期延长凝血因子

新型半衰期延长（EHL）的凝血因子的产生主要通过单链共价连接、聚乙二醇化以及Fc融合。主要包括VIII、IX因子，而VIII因子（FVIII）因为受到其载体的相关影响，即VWF（血管性假血友病因子）的半衰期为15小时，其半衰期延长效果不够理想，最长为19小时。而IX因子（FIX）半衰期延长的产品最高可达102小时。国外学者正在尝试解决VIII因子因VWF影响而致使半衰期较短的问题，尝试应用144aaXTEN、Fc等，使VIII因子不再依赖VWF，目前其研究仍在进展中。国内未发表的资料显示，注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白FRSW107 I期试验的疗效和安全性良好，其III期临床试验正在进行中。杨仁池教授表示正是因为FRSW107的良好临床疗效以及安全性，国家药品监督管理局药品审评中心于2021年12月份接受了其上市申请。

非因子类替代性治疗

杨仁池教授表示在正常人的机体内，抗凝和促凝保持着相对平衡，而在血友病患者的体内，由于凝血因子的缺乏，打破了其平衡，使患者更易发生出血。目前治疗多数是补充缺乏的凝血因子，纠正凝血问题；而非因子类替代性治疗主要包括抗凝血酶、组织因子途径抑制物、蛋白酶体C抑制剂，是通过基因工程手段和先进技术，抑制抗凝蛋白的功能或降低其活性，可以在较低水平上保持促凝和抗凝的平衡。目前有多种非因子类产品正在进行临床研究。杨仁池教授表示仍需谨慎考虑非因子类产品的安全性问题。杨仁池教授还通过说明英国和德国对于emicizumab（艾美赛珠）的使用指南不同，阐明了由于国内药物的缺乏以及其尚未纳入医保等原因，艾美赛珠在国内的使用共识仍待进一步研究的情况。

基因治疗

基因治疗大体上可以分为基因添加以及基因编辑两大类。基因添加即引入功能性正常的基因拷贝，以补偿或补充突变基因；其常见的运载体包括腺病毒以及慢病毒。基因编辑则是对缺陷基因本身进行原位校正；常见的编辑技术包括锌指核酸酶（ZFN）以及CRISPR/CAS9。目前血友病的临床研究多为靶向肝脏的基因治疗，其长期结果仍有待观察，部分患者5-8年预后较好，但仍有部分患者基因治疗无效。目前由于其仍缺少长期的随访数据，国际上尚无血友病基因治疗的批准。

对于基因编辑技术，CRISPR/CAS9是细菌的一种获得性免疫机制，可“记忆”入侵DNA序列，当宿主二次感染噬菌体时，CAS蛋白靶向结合到相应基因序列，将外源入侵的DNA切断。但其临床应用具有限制性因素——脱靶问题，即在对基因进行修复的同时，有可能激活原癌基因或抑制甚至消除抑癌基因的功能，使患者发生癌变风险。

杨仁池教授表示，目前有关基因治疗仍存在许多问题，如安全性问题：包括针对载体的中和抗体，尤其是国内患者可能有50%以上可产生中和抗体、由于药物靶向肝脏可能会产生肝脏毒性、插入性遗传毒性即国外有动物实验证明其可与动物体细胞进行整合等；有效性问题：例如如何持续高效表达等；还有价格过于昂贵等相关问题。

目前血友病B基因临床试验正在进行中，目前结果表明疗效尚可，其一周内载体衍生FIV水平即可得到提升，其纳入的10例患者均有显著的临床获益，目前其多中心正式临床试验正在进行，待进一步的长期结果。另外，血友病A的基因治疗也在国内积极展开，虽其疗效不像FIV一样显著，但仍与国外相关研究持平，故其效果有待进一步的研究。

总结

目前对于血友病的临床治疗方法主要包括半衰期延长的凝血因子、非因子类替代性治疗（如组织因子途径抑制物、抗凝血酶）以及基因治疗。杨仁池教授表示基于目前研究的结果，国内有望在2-3年内出现新的有效治疗药物的上市。

杨仁池教授

主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任

卫生部突贡专家，享受国务院政府特殊津贴

亚太血友病工作组指导委员会成员

中国医药教育协会止血与血栓分会副主任委员

中国研究型医院学会罕见病分会常务理事、血栓与止血专业委员会常务委员

中华医学会血液学分会委员

止血与血栓学组副组长

中国病理生理学会实验血液学专业委员会血管生物学组副组长

中国罕见血液病工作组组长

全国血友病协作组组长

Haemophila中文版主编、Haemophila、中华血液学杂志等的编委

以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文101篇

先后获得国家科学技术进步奖二等奖、天津市科学技术进步奖一等奖、教育部科技进步二等奖