施均教授：基因治疗在地中海贫血中的研究进展 | 第二届中国血液学科发展大会

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地中海贫血（地贫）是隐性基因遗传病，根据累及的基因不同分为不同的亚型，最常见的是α地中海贫血和β地中海贫血；根据疾病临床表现的轻重程度，α地中海贫血又分为静止型、轻型、中间型、重型，β地中海贫血分为轻型、中间型、重型。轻型患者可以无症状，但是重型患者可能出现多器官的器质性和功能性损害，甚至需要终身依赖性的输血治疗。在2022年1月14-16日以线上形式举办的第二届中国血液学科发展大会上，中国医学科学院血液病医院施均教授以“基因治疗在地中海贫血中的临床研究”为题，重点介绍了我国基因治疗在输血依赖型β地贫患者中应用的首个病例。

国内地中海贫血现况及治疗手段

2015年《中国地中海贫血蓝皮书》公布了国内有3000万人携带地贫基因，25万人为中间型地贫，5万人为重型地贫。约99%的重型患者为20岁以下的患者，重型地贫患者的平均寿命只有15岁，治疗费用高达5~10万/年，输血量高达40-50U/年。

地贫的临床治疗手段主要包括规律输血及祛铁治疗、药物诱导γ珠蛋白表达、全相合异基因造血干细胞移植以及CD34⁺造血干细胞体外基因编辑后自体移植治疗。施均教授表示，国内地贫的发病率较高，输血依赖性的重型患者预后差，经济负担重。对于地贫的治疗手段而言，输血和祛铁治疗只是对症缓解，缺乏能够根治地贫的药物。目前首选的根治手段是全相合异基因造血干细胞移植，但并不是所有患者都能有全相合供者，所以CD34⁺造血干细胞体外基因工程编辑后自体移植是很好的治疗手段。

首例地中海贫血患者基因治疗的流程及疗效评价

地贫的基因治疗主要有两种技术体系，一种是以慢病毒为载体转染富集到患者体外的CD34⁺造血干细胞，导入β珠蛋白链基因完成基因编辑，另一种是通过CROSPR/Cas9的技术，诱导γ珠蛋白链基因的表达完成基因编辑（图1）。通过这两种技术体系，最终使红细胞能够合成功能正常的血红蛋白，从而根本上治疗地贫。

图1

随后，施均教授介绍了中国医学科学院血液病医院再生医学中心通过CROSPR/Cas9技术，基因编辑CD34⁺造血干细胞并自体回输治疗输血依赖型β地贫的首个患者。首例患者基线临床特征如图2，在治疗前其血红蛋白（Hb）为67g/L，血红蛋白F（HbF）为3.4g/L。

图2

基因治疗的技术流程主要分为四个步骤：①患者自体CD34⁺造血干细胞的单采富集；②CD34⁺造血干细胞的基因工程编辑；③患者自体移植前预处理；④基因编辑后的CD34⁺造血干细胞自体移植（图3）。

图3

施均教授重点介绍了该患者自体基因工程干细胞移植后的安全性和疗效。对于安全性而言，血小板植入在自体基因工程干细胞移植后的37天，血小板在6个月后稳定在50~60×10⁹/L，9个月以后达到100×10⁹/L，之后的随访血小板在100×10⁹/L以上。中性粒细胞植入在移植后24天，移植后6周基本就稳定在了1.5~2.5×10⁹/L。患者的不良事件包括中性粒细胞减低、血小板减低、白细胞减低以及贫血等，≥3级的不良反应主要与自体移植预处理治疗相关。此外，在动员采集干细胞后的15天，患者发生过一次肠梗阻，考虑为不洁饮食引起的小肠结肠炎，与研究药物无关。药物相关不良反应的心悸在基因编辑后干细胞回输约10分钟时发生，减慢回输速度后有所缓解，该不良反应仅发生1次。

对于疗效而言，从四个方面来评估：①贫血是否改善；②体内造血植入能力；③体外集落形成能力；④造血重建免疫功能。自体基因工程干细胞移植后的第12个月时，患者已脱离输血9个月，其Hb和HbF分别为107g/L和88g/L。而且，在移植后第12个月，患者基因编辑造血干细胞骨髓植入能力恢复至移植前的程度（图4）。基因编辑造血干细胞的体外集落形成能力和移植前相比没有差别。对于患者的机体免疫功能评估，移植后CD3⁺T细胞、CD4⁺/CD8⁺T细胞以及CD19⁺B细胞的比例和绝对值均在正常范围；IgG、IgA、IgM、补体C3和补体C4均在正常范围；NK细胞比例和绝对值也在正常范围。

图4

小结

施均教授最后总结道，对比2021年欧洲血液学年会（EHA）发布的国际上同类型的研究结果，该病例的疗效与其相似。此外，通过基因工程编辑造血干细胞并自体移植治疗输血依赖型β地贫的首个病例是成功的，该研究也是国内首个获国家药监局批准开展的基因编辑相关的临床试验，具有里程碑般的意义。

施均 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）再生医学诊疗中心 主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心 副主任

中华医学会血液学分会第11届委员会 委员

中华医学会血液学分会第11届红细胞疾病学组 副组长

天津市医学会血液学分会 副主任委员

《中华血液学杂志》 编委