纳武利尤单抗联合一线化疗可显著改善晚期胃癌亚洲患者的PFS

CheckMate-649研究证实，纳武利尤单抗联合化疗作为晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌患者的一线治疗，可显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ATTRACTION-4是日本、韩国及台湾地区联合开展的II-III期研究，对比了在HER2阴性不可切除晚期或复发性胃癌或胃食管交界处癌患者中，纳武利尤单抗联合化疗或安慰剂联合化疗作为一线治疗时的疗效与安全性，该文章近日发表于Lancet Oncology杂志。

背景

胃癌，是全世界第五大常见癌症，东亚地区的胃癌发病率明显高于世界其他地区^[1]。对于无法切除的晚期或复发性胃或胃食管交界处癌患者，由于消瘦和消化不良，通常患者治疗耐受性会下降，因此晚期胃癌的治疗较为棘手。

指南显示，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期胃癌患者的标准一线治疗。而对于HER2阴性晚期胃癌患者，既往一线治疗标准为基于氟嘧啶和铂类药物的化疗，2021年报道的CheckMate-649研究证实，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善患者PFS和OS^[2]。据此研究，FDA和NMPA均已批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌患者。

在CheckMate-649研究发表之前，日本、韩国及台湾地区曾联合开展ATTRACTION-4研究，该研究评估了纳武利尤单抗联合奥沙利铂为主的化疗与安慰剂联合奥沙利铂为主的化疗作为HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗的疗效与安全性，尽管纳武利尤单抗的一线使用已获批，但该研究的结果依然备受关注。

方法

这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的II-III期试验（NCT02746796）。入组标准为年龄≥20岁、既往未经治疗（复发前180天之前完成的新辅助化疗或辅助化疗除外）、HER2阴性、不可切除、至少有一个可测量的病变且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态基线评分为0或1的晚期或复发性胃或胃食管交界处癌患者。患者按照1：1的比例随机接受每3周一次的纳武利尤单抗360 mg静注联合化疗（纳武利尤单抗+化疗组）或安慰剂联合化疗（安慰剂+化疗组），化疗方案为第1天奥沙利铂130 mg/m²静注，第1-14天每日两次S-1 40 mg/m²口服（SOX方案），或第1天奥沙利铂130 mg/m²静注，第1-14天每日两次卡培他滨1000 mg/m²口服（CAPOX方案）。研究主要终点是意向治疗人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究对所有接受了至少一剂治疗的患者进行了安全性评估。

结果

从2017年3月23日至2018年5月10日，研究共纳入724名患者：其中362名患者进入纳武利尤单抗+化疗组，362名患者进入安慰剂+化疗组。

图1 患者入组流程图

患者基线特征如表1所示。

 表1 患者基线特征

截至2018年10月31日进行预先指定的中期分析时，患者中位随访时间为11.6个月（IQR [四分位距] 8.7-14.1），如图2所示，纳武利尤单抗+化疗组的中位PFS为10.45个月（95%CI 8.44-14.75），安慰剂+化疗组的中位PFS为8.34个月（95%CI 6.97–9.40）。

图2 患者PFS中期分析结果

截至2020年1月31日进行最终分析时，患者中位随访时间为26.6个月（IQR 24·1-29.0），如图3所示，纳武利尤单抗+化疗组的中位OS为17.45个月（95%CI 15.67–20.83），安慰剂+化疗组为17.15个月（15.18-19.65）。

图3 患者OS最终分析结果

纳武利尤单抗+化疗组有98%的患者出现治疗相关不良事件（351/359），安慰剂+化疗组则为97%（349/358）。最常见的治疗相关3-4级不良事件是中性粒细胞减少（20% vs. 16%）、血小板减少（9% vs. 9%）和食欲下降（8% vs. 6%）。纳武利尤单抗+化疗组中，任意级别的治疗相关严重不良事件发生率为25%，3-4级治疗相关严重不良事件发生率为18%；安慰剂+化疗组中，任意级别的治疗相关严重不良事件发生率为14%，3-4级治疗相关严重不良事件发生率为9%；其中最常见的治疗相关严重不良事件为食欲下降（5% vs. 3%）。纳武利尤单抗+化疗组发生3例治疗相关死亡，中性粒细胞减少症、肝衰竭和猝死各1例；安慰剂+化疗组也发生3例治疗[1]相关死亡，败血症、溶血性贫血和间质性肺病各1例。

结论

对于未经治疗、HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃或胃食管交界处癌的亚洲患者，纳武利尤单抗联合基于奥沙利铂的化疗可显著改善患者PFS，但OS未显著提高。尽管纳武利尤单抗联合化疗的3-4级和治疗相关严重不良事件发生率更高，但其安全性依然可控，患者的生活质量得以保证。该研究显示，纳武利尤单抗联合化疗可能成为患者一线治疗新选择。

参考文献

[1] Siegel R L, Miller K D, Fuchs H E, et al. Cancer Statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(1):7-33.

[2] Janjigian Y Y, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021,398(10294):27-40.