“不走寻常路”的肉芽肿性血管炎 | 病例分享

作者：李玉男 天津医科大学总医院空港医院；洪云川 天津医科大学总医院

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病例回顾

患者女性，57岁，主诉“午后低热、烦渴、多饮、多尿3周”，入院时间为2020年10月19日。

现病史：入院前3周，受凉后出现午后低热，初体温37.6℃，伴烦渴、多饮、多尿，喜饮温水、夜间为著，伴乏力、双颞部紧胀感。无咳嗽、咳痰、咯血；无胸闷、憋气；无肌肉酸痛、关节疼痛、眼干、脱发、雷诺现象等，就诊于当地诊所，予对症退热治疗，体温可降至正常。后仍反复午后低热。再次就诊当地医院，查胸CT示双肺感染性病变（见图1）；PPD、痰抗酸染色、X-pert阴性，RF（+），CRP 79mg/L；予莫西沙星、亚胺培南西司他汀感染，治疗效果欠佳，1周后复查胸CT示病变较前进展（见图2）。现患者为进一步诊治，收入我科。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲下降，睡眠欠佳，大便如常，尿量明显增多，体重下降2kg。

既往史：10余年前左耳胆脂瘤，左耳听力下降；左侧乳腺癌8年，行左侧乳腺切除术，术后予化疗，后随诊无复发；8年前因子宫肌瘤行宫腔镜子宫肌瘤切除。否认哮喘、鼻窦炎等病史。“多索茶碱”过敏史。

个人史：否认吸烟、饮酒史。

家族史：姐姐宫颈癌。

图1 2020.10.6 外院胸部CT平扫，双肺多发团块影，小结节影，考虑感染性病变

图2 2020.10.13 抗感染治疗1周后外院复查胸部CT平扫，双肺病变较前进展

入院查体

体温 36.5℃、脉搏 95次/分、呼吸 20次/分、血压 111/55mmHg。神志清楚，自主体位。平静面容，皮肤粘膜无苍白、黄染。全身浅表淋巴结未及肿大。左耳听力下降。咽不红，扁桃体不大。气管居中，胸廓外形正常，左侧乳腺缺如，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音。心音可，律齐，未及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。双下肢不肿。

患者入院时一般状态良好，外院曾予强有力抗生素覆盖社区获得性肺炎常见病原体，治疗无效。所以当时倾向可能非感染性疾病，需排除特殊病原体感染可能。

辅助检查

入院后完善胸部CT平扫示双肺病变较前进展，部分病变出现空洞样改变（见图3）。血气分析：吸氧浓度29% ，pH7.461，pCO2 44.8mmHg ，PO2 90.0mmHg。血常规：WBC 7.47*10^9/L ,RBC4.12*10^12/L ，HB 120g/L ，PLT 356*10^9/L↑，N70.6%，L 18.6% 。凝血功能：FIB 8.22g/L↑，DD 1319ng/ml↑。生化：肾功能、电解质正常；肝功：球蛋白 43g/L↑，白蛋白 28g/L↓。空腹血糖：6.0mmol/L，随机血糖6.3mmol/L。防癌+肺肿瘤标记物：铁蛋白 318.28ng/mL↑，CA125 59.70U/mL↑。感染指标：CRP 10.50mg/dl↑，ESR 60mm/h↑，PCT< 0.05ng/mL。隐球菌荚膜多糖抗原 阴性。曲霉菌IgG抗体 正常。G试验、T-SPOT、出血热抗体IgM均阴性。尿常规：尿葡萄糖 -，尿酮体 -，尿潜血-，尿比重 1.004↓，尿酸碱度 6.50，尿白蛋白-。予记24h出入量，患者尿量确实明显增多，每日5000ml以上（见图4）。

常规检查并没有给诊断带来有效线索。接下来进一步完善气管镜、肺泡灌洗液、活检及风湿免疫相关检查希望能得到一些线索。气管镜：镜下大致正常。肺泡灌洗液流式：巨噬细胞，鳞状上皮细胞及其他 80.08%，淋巴细胞 2.94%，中性粒细胞 16.11%，嗜酸粒细胞 0.87%。肺泡灌洗液：X-pert、GM试验、细菌、真菌培养菌阴性。ROSE：“炎症改变”。TBLB病理：（左上叶后段亚亚段肺活检）检材为小气道粘膜及末梢肺组织，小气道粘膜中见多量急慢性炎细胞浸润，局灶纤维组织增生，其中见少许挤压轻度异型腺体；免疫组化染色示挤压腺体呈CK、CK7和TTF-1阳性。（左下叶后基底段亚亚段刷片）未见肿瘤细胞。免疫全项+风湿抗体 +ANCA ：IgA 595.00mg/dl ↑，RF 190.00IU/ml↑，C-ANCA 阳性↑，抗PR3 (ELISA) 195.53RU/ml↑。

同时针对患者多尿情况，考虑尿崩症不能除外，行禁水加压试验（见图5），结果提示为中枢性尿崩症。进一步完善头颅核磁检查（见图6），提示垂体炎。遂又完善相关检查评估垂体前叶功能。游离甲功、生长激素 、胰岛素样生长因子-I、性激素六项正常。肾上腺皮质功能：皮质醇 >50.0ug/dL ↑，ACTH 39.40pg/mL 。尿皮质醇：24小时尿量5200ml，尿皮质醇计算结果 381.16ug/24h ↑。小剂量地塞米松过夜试验提示为ACTH依赖性皮质醇增多症。

图3  我院2020.10.21 胸部CT平扫双肺多发团块影较前增大，部分伴空洞样改变

图4  患者入院后液体出入量情况

图5 患者禁水加压试验结果

图6  A图为垂体核磁平扫，B图为垂体半剂量强化核磁，提示垂体增大，冠状位正中高度约9.1mm,不均匀强化，垂体柄增粗，符合垂体炎表现

最后经过多学科会诊讨论，考虑肉芽肿性血管炎同时累及肺部及垂体。最终诊断为：ANCA相关性血管炎，肉芽肿性血管炎，垂体炎，中枢性尿崩症，皮质醇增多症。治疗上予大剂量激素，静脉甲泼尼龙120mg/d，减量至40mg/d时联合静脉环磷酰胺治疗，同时予口服去氨加压素治疗尿崩症，小剂量起始，根据尿量调整用量。治疗2周后患者症状明显缓解，复查抗PR3 (ELISA) 低度下降趋势，胸部CT平扫、垂体核磁病灶较前明显减小（见图7）。

图7  左侧为治疗前胸部CT及垂体核磁，右侧为治疗后胸部CT及垂体核磁。

图 8 2017年EULAR-ACR临时分类标准

讨论

肉芽肿性血管炎（GPA，曾称Wegener肉芽肿)  是一种自身免疫性小血管炎，与抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 密切相关。GPA 全球年发病率约为每百万 10-20 例，男性和女性的发病率大致相同[1]。GPA典型三联征为：上呼吸道和下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症（鼻窦炎、结痂性鼻炎、马鞍形鼻畸形、中耳炎、乳突炎、听力损失、肺结节、肺泡出血）、系统性坏死性血管炎和坏死性肾小球肾炎。根据2017年EULAR-ACR临时分类标准（见图8），9项总和评分大于≥5分可分类为GPA。

GPA亦可累及其他系统，包括关节、眼部、皮肤、神经系统、心血管、胃肠道。22% 至 54% 的病例出现神经系统受累，常表现为周围神经病和颅神经麻痹，中枢神经系统受累少见，约占GPA患者的10%，而垂体功能障碍则更为罕见，约占GPA患者的1%[2]。垂体功能障碍的临床表现为尿崩症，继发性性腺功能减退，中枢性甲状腺功能减退，继发性肾上腺皮质功能减退症。垂体功能障碍可伴随于疾病的整个过程。影像特征为蝶鞍区肿块伴中心性囊性病变，周围均匀强化[3]。

根据2020年荷兰关于ANCA 相关性血管炎诊断和治疗的共识声明，推荐有全身多系统受累或生命受到威胁者，予静脉糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗诱导治疗，多数患者可在3-6月后缓解。如使用环磷酰胺诱导治疗推荐小剂量激素加硫唑嘌呤维持治疗预防复发，而如使用利妥昔单抗诱导治疗无需维持治疗[4]。GPA对治疗反应佳，预后良好。治疗缓解率在90%以上，10 年生存率有肾脏受累时为 40%，无肾脏未受累时为 60-70%[5]。而一项中国的回顾性研究发现60例垂体功能受损患者，在全身缓解率为70%情况下，垂体前叶和后叶功能恢复率仅为 16.7% 和 21.7%。垂体功能恢复情况不理想，可能是由于腺体坏死性肉芽肿性炎症导致垂体永久性损伤[6]。

思考

肉芽肿性血管炎是一种可累及呼吸道、肾脏、神经系统、心血管、胃肠道等多脏器的系统性疾病。对于患者同时合并的不典型临床表现要积极给予系统性检查及评估，尽量用“一元论”解释疾病发生、发展过程。多学科会诊讨论对于复杂、疑难疾病的诊断及治疗非常重要。

参考文献

1. Garlapati, P. and A. Qurie, Granulomatosis with Polyangiitis, in StatPearls. 2021, StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island (FL).

2.  De Parisot, A., et al., Pituitary involvement in granulomatosis with polyangiitis: report of 9 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2015. 94(16): p. e748.

3.  Esposito, D., et al., Pituitary dysfunction in granulomatosis with polyangiitis. Pituitary, 2017. 20(5): p. 594-601.

4. Dirikgil, E., et al., A Dutch consensus statement on the diagnosis and treatment of ANCA-associated vasculitis. Neth J Med, 2020. 78(2): p. 71-82.

5.  Greco, A., et al., Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis. Int J Immunopathol Pharmacol, 2016. 29(2): p. 151-9.

6.  Liu, S., et al., Pituitary Involvement in Granulomatosis with Polyangiitis: A Retrospective Analysis in a Single Chinese Hospital and a Literature Review. Int J Endocrinol, 2019. 2019: p. 2176878.