结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的转化和预后：基于芬兰全国人群的研究

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结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）是霍奇金淋巴瘤（HL）的一种罕见亚型，每年发病率约为1-3/100万，占所有HL新发病例的5-15%。NLPHL病程多为无痛性，诊断时多表现为局限性疾病，有晚期疾病进展和组织学转化为大B细胞淋巴瘤的风险。与经典霍奇金淋巴瘤（cHL）相比，NLPHL患者有更好的生存期，超额死亡率低，死亡原因主要包括转化为大B细胞淋巴瘤后死亡、治疗相关的继发性恶性肿瘤和心血管疾病等导致死亡。

因为大多数癌症登记处没有记录疾病转化状态，所以目前芬兰NLPHL患者疾病转化数据有限。Ilja Kalashnikov等人开展了一项基于芬兰全国人群的研究，以评估1995年至2018年芬兰诊断为NLPHL患者向大b细胞淋巴瘤转化的风险和相对生存期，比较了发生疾病转化和没有疾病转化的患者的死亡率。

研究方法

该研究的数据来源于芬兰癌症登计中心（FCR），研究共检索出1995年至2018年芬兰诊断为NLPHL的485例患者，排除了11例登记不正确或缺失的患者、5例在确诊NLPHL之前已诊断为其他淋巴瘤的患者、16例同时确诊NLPHL合并大B细胞淋巴瘤（即复合淋巴瘤）患者，剩余453例患者纳入研究分析中。该研究将疾病转化定义为NLPHL初次确诊至少3个月后，患者经形态学证实为大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤。对于所有NLPHL患者，该研究收集了所有患者的性别、年龄、NLPHL诊断和最后一次随访时间、随访结束时的生命状态，发生疾病转化患者的转化日期，死亡患者的死因等。NLPHL患者的死亡数据来自芬兰统计局，死亡原因是根据世界卫生组织（WHO）编辑的国际疾病分类（ICD-10）确定，并分为三组：淋巴瘤、继发性恶性肿瘤或其他原因。

研究结果

453例患者中男性较多（76%），中位诊断年龄为48岁（范围5-87岁），女性诊断年龄显著大于男性（中位年龄，58岁 vs 45岁，p＜0.001），中位随访时间为8.1年（范围0-24年）。

疾病转化风险

经随访，共25例患者发生了疾病转化（粗转化率为6.2/1000），其中确诊后5年的累计转化发生率为3.5%（95%CI 2.1-5.9），10年的累积转化发生率为6.3%（95%CI 4.2-9.6），此后达到平台期（图1）。大多数疾病转化患者（25例中的22例）发生在确诊后10年内，一例发生在19年至20年之间。

在25例疾病转化患者中，18例（72%）为男性，转变时的中位年龄为57岁（范围27-87岁）。疾病转化的风险与诊断时的年龄（95%CI 0.94-1.57；p=0.13）、性别（95%CI 0.50-3.18；p=0.6）、诊断年份（95%CI 0.37-1.43；p=0.4）均无显著相关性。疾病转化时，组织学诊断显示15例（60%）患者呈现弥漫大B细胞淋巴瘤，10例（40%）患者呈现富T/组织细胞大B细胞淋巴瘤（T/HRLBCL）。

图1

总生存期

经随访，有78例患者死亡（粗死亡率为18.6/1000）。患者确诊后10年的总生存率为85%（95%CI 81%-89%），20年的总生存率为65%（95%CI 58%-74%）。12例疾病转化患者死亡，粗死亡率为974/1000，未出现疾病转化患者的粗死亡率为16.3/1000。在调整了潜在的混杂因素（诊断时的年龄、性别和诊断年份）后，疾病转化与总死亡率的大幅增加相关（95%CI 4.49-16.3，p＜0.001）（表1）。出现疾病转化的患者中，转化时间可能是导致死亡相对风险最大的因素（图2），转化时间为1年、5年和10年的风险比（HR）分别为15.0（95%CI 7.16-31.4）、3.38（95%CI 0.86-13.4）和3.00（95%CI 0.79-11.5）。

表1

图2

相对生存和过度死亡风险

在1995-2018年的整个随访过程中，10年年龄标准化相对生存率为94%（95%CI 89%-100%）（图3A）。在不同时期，2007-2018年5年年龄标准化相对生存率为96%（95%CI 92%-100%），而1995-2006年为89%（95%CI 83%-95%）（图3B）。调整后的死亡率如表1所示。确诊时年龄越大，死亡率越高（95%CI 1.15-2.66；p=0.009），而在较晚的年份确诊的患者的超额死亡风险较低（95%CI 0.15-0.98；p=0.046）。疾病转化与超额死亡率大幅增加相关（95%CI 9.41-75.9；p＜0.001），但相对的超额死亡风险可能随着时间的推移而降低，在转化后1年、5年和10年，时间依赖的过度HR分别为30.7（95%CI 12.2-77.1）、6.79（95%CI 1.16-39.6）和7.39（95%CI 1.18-46.1）。

图3

死亡原因

在研究期间，共78例患者死亡，其中32例患者（41%）死于淋巴瘤，14例（18%）死于继发性恶性肿瘤，32例（41%）死于其他原因，其中最常见的是心血管疾病和传染病。在12例发生疾病转化的患者中，有11例（92%）死于淋巴瘤。

研究结论

这项以人群为基础的长期随访队列研究表明，芬兰1995年至2018年诊断为NLPHL的患者具有良好的长期相对生存率。在近年来确诊的NLPHL患者中，超额死亡率较低。确诊10年后向侵袭性B细胞淋巴瘤转化的风险为6.3%，疾病转化与死亡风险显著增加相关。

参考文献：Kalashnikov I, Tanskanen T, Pitkäniemi J, et al. Transformation and outcome of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: a Finnish Nationwide population-based study. Blood Cancer J. 2021;11(12):1–6.