2年OS率近30%！K药揭晓全球首个食管癌长生存结果

在刚刚结束的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2022 ASCO GI）上，多项重磅研究更新了随访数据。KEYNOTE-590作为首个在晚期食管癌中证实一线免疫联合化疗可以带来显著生存获益的III期临床研究，在此次会议上率先公布了2年生存结果：中位随访34.8个月，在所有患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的24个月总生存（OS）率为26.3%，而化疗组为16.1%。亚组分析显示，PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌（ESCC）患者获益更大，死亡风险降低41% (HR 0.59; 95% CI, 0.45-0.76)^[1]。

图1 全人群OS分析结果

KEYNOTE-590研究在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上首次公布的随访10.8个月的中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌），可分别降低整体人群和ESCC人群的死亡风险27%和28%^[2]。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的中国人群数据分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗降低整体人群49%的死亡风险，在PD-L1 CPS≥10的亚组人群中，死亡风险更是显著降低67%^[3]。

2021年，基于KEYNOTE-590研究结果，帕博利珠单抗联合化疗方案已在国内外获批用于不可切除局部晚期或转移性食管癌或胃食管结合部癌的一线治疗，是全球和中国首个获批一线治疗晚期食管癌的PD-1。

此次KEYNOTE-590研究2年生存数据公布将对食管癌的临床决策有何影响？开展这类长期OS随访研究对于精准筛选免疫获益人群有何重要意义？未来食管癌免疫治疗的发展趋势是什么？【医脉通】特别邀请北京大学肿瘤医院鲁智豪教授就以上问题发表个人观点。

食管癌一线免疫治疗首个长期生存数据出炉

为临床决策提供重要依据

鲁智豪教授：晚期食管癌整体的治疗目标是尽可能达到高质量的长期生存，但是既往单纯化疗很难实现这一目标。今年ASCO-GI公布的KEYNOTE-590研究长期生存数据令人振奋，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ESCC患者的2年OS率达到27%，而化疗只有17%。在CPS≥10%的ESCC患者中，2年OS率更高，接近30%，2倍于化疗。另外从KEYNOTE-590、KEYNOTE-181此前公布的中国亚组分析结果来看，中国人群的获益均优于全球人群，相信在长期生存获益上中国人群数据也会更优。

图2 亚组OS、PFS分析结果

KEYNOTE-590研究证实免疫联合化疗可以给患者带来明确的长期生存获益，对于食管癌的临床实践有着非常重要的指导意义。在临床实践中，临床医生应该与患者充分沟通，告知患者现有的循证医学证据，包括疗效，不良反应以及长生存数据等。同时结合患者的个体情况，选择合适的治疗方案。

开展长期OS随访研究

有利于更精准筛选免疫治疗获益人群

鲁智豪教授：基于大规模Ⅲ期临床研究结果，免疫联合化疗被批准用于晚期食管癌全人群。虽然这意味着所有患者都有机会从免疫治疗中获益，但是无疑与理想的精准治疗存在一定差距。当前免疫治疗的困境在于如何精准筛选人群，从真正长期获益的人群中找到标志物并进行验证，还有很长的路要走。

KEYNOTE研究系列中有多个长期随访研究结果显示，帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗可为不同晚期实体瘤的部分患者带来长生存。通过分析这些长期生存的人群的临床病理学和分子生物学特征，有望找到预测长期生存的有效生物标志物，为筛选免疫治疗优势人群打下基础。

根据KEYNOTE-181研究2019年公布的数据，可以看到PD-L1 CPS≥10%的人群从免疫单药治疗中的获益非常明显。KEYNOTE-590研究中国亚组中，免疫联合化疗也显示了同样的趋势，PD-L1 CPS≥10%的人群从中的获益更多。因此PD-L1这一标志物在临床上得到了广泛认可，我们在治疗前、治疗中和耐药后，都会检测PD-L1表达，为临床治疗提供参考。

免疫治疗疗效仍有很大提升空间

肿瘤免疫微环境或将成为突破口

鲁智豪教授：虽然免疫联合化疗已经在晚期食管癌中取得了近30%的2年生存率，但我们仍然期待可以在未来取得更高的疗效，不让任何一个食管癌患者掉队。我们知道，PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制并非直接杀伤肿瘤细胞，而是通过调节免疫微环境发挥抗肿瘤作用。因此，为提升食管癌免疫治疗疗效，免疫微环境是研究的重中之重。

在探索食管癌免疫微环境的过程中，我们发现同一个患者在化疗前后的免疫微环境改变非常明显。由于免疫微环境的改变，在治疗期间PD-L1表达水平可能也会发生一定改变，进而影响免疫治疗的效果。因此在治疗过程中，我们应该动态观察整个肿瘤免疫微环境的变化，找到真正可以预测免疫联合化疗疗效的标志物，这是未来需要解决的临床问题之一。目前研究者还在小型的队列研究中发现了一些与免疫治疗效果相关的标志物，如干扰素-γ信号通路表达、外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值等，还需要前瞻性临床研究进一步确证。未来我们也应对食管癌微环境的动态改变进行更精细的分类，为调控微环境打好基础。通过抗血管生成药物、表观遗传药物等调节微环境的药物主动出击，帮助PD-1/PD-L1抑制剂更好地发挥疗效，从而让更多患者从免疫治疗中获得更长生存。

除了调控免疫微环境，联合治疗也是未来的发展趋势之一。目前只有免疫联合化疗在食管癌中取得了成功，未来还可以联合靶向治疗、放疗或其他免疫治疗，寻求1+1大于2的效果。如果说免疫治疗是当前晚期食管癌治疗基础，那么精准调控微环境和精准联合治疗一定是未来发展趋势。

参考文献

[1] Jean-Philippe Metges, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.

[2] Ken Kato, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8.

[3] Li Z, et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590, ASCO 2021 Abstract #4049.

[4] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers , Version 1. 2022.

[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.