克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗变异型毛细胞白血病的II期研究长期随访结果公布

医脉通整理发布，未经授权请勿转载。

变异型毛细胞白血病（HCLv）是一种独特的B细胞白血病亚型，与经典的HCL有共同的形态学特征，但在生物学上有所不同。与HCL相比，HCLv对嘌呤类似物单药的反应较差，总生存期（OS）更差。目前还没有评估嘌呤类似物单药治疗HCLv的前瞻性研究；然而，回顾性研究显示，一线克拉屈滨治疗HCLv的完全缓解（CR）率只有7%，重复使用嘌呤类似物会使缓解率和缓解持续时间进一步降低。

利妥昔单抗联合嘌呤类似物可以提高缓解率和缓解持续时间。MD安德森癌症中心的一项II期研究显示了克拉屈滨联合利妥昔单抗（CDAR）对HCLv的较好疗效，但缺乏长期结果。因此，Dai Chihara等人更新了CDAR治疗HCLv II期试验的结果，并首次探索了MRD和TP53突变对长期生存结果的影响。

研究方法

患者入组标准：确诊为HCLv，接受过0-1个疗程的克拉屈滨和利妥昔单抗，因血细胞减少(中性粒细胞＜1×10⁹，血红蛋白＜10g/dL，或血小板＜100×10⁶/L)、淋巴细胞＞5×10⁹/L、症状性脾肿大或反复感染患者需要治疗。不排除严重血细胞减少症患者，接受治疗的感染者也符合条件。

在1~5天内，给予克拉屈滨0.15mg/kg静脉滴注，同时给予利妥昔单抗375mg/m²，每周8次。主要终点是CR率，次要终点包括通过血液和骨髓抽吸物流式细胞仪和骨髓活检免疫组化（IHC）评估MRD，以确定第一和第二疗程利妥昔单抗治疗后的MRD阴性生存率。

研究结果

有20例患者入组（表1），中位年龄为67岁（范围为42-86岁）。19例可评估的患者中有7例（37%）具有未突变的IGHV4-34基因。从诊断到CDAR给药的中位时间为12.4个月（范围为1.9-147.7个月）。

表1 患者情况

在CDAR治疗后4周，18例可评估患者中有9例（50%）达到MRD阴性CR（95%CI，26-74），20例患者中有17例（85%）的骨髓活检结果为IHC阴性，19例可评估的患者中有13例（68%）达到血液MRD阴性。

在CDAR治疗后6个月，20例患者中有18例（90%）处于CR状态；根据IHC，所有18例患者都是MRD阴性，16例（80%）为MRD阴性，17例（85%）为血液MRD阴性。在16例获得MRD阴性CR的患者中，9例（56%）发展为MRD阳性，中位MRD阴性CR持续时间为70.1个月，其他7例患者保持MRD阴性CR的时间为21-120个月（中位数为29.1个月）（图1A）。

在CDAR治疗后达到血液MRD阴性的17例患者中，中位生存期为70.0个月（图1B）。目前有7例患者血液MRD为阴性，持续时间为27-139个月（中位59.1个月）。

图1

有11例患者接受了利妥昔单抗延迟给药（图2），均由于血液中可检测到MRD，从CDAR到利妥昔单抗延迟给药的时间为6-82个月（中位4.8个月）。这11例患者包括9例血液MRD阳性的患者（图1B），此外还有2例在CDAR后血液MRD仍然阳性的患者。

利妥昔单抗延迟给药导致7/11例患者血液MRD转阴；5/7例患者在利妥昔单抗延迟给药6个月后进行了复查，显示骨髓MRD为阴性。

值得注意的是，1例通过利妥昔单抗延迟给药达到MRD阴性CR的患者，在早期使用CDAR时MRD没有转阴。5例通过利妥昔单抗延迟给药获得MRD阴性CR的患者中，有3例分别在12个月、12个月和36个月后再次成为MRD阳性，另外2例患者在37个月和42个月时仍为MRD阴性。在接受利妥昔单抗延迟给药的11例患者中，5例患者随后因疾病进展而接受其他治疗，1例患者疾病进展没有接受其他治疗而死亡。6例患者从利妥昔单抗延迟给药到疾病进展的中位时间是13个月（范围为6-30个月）。

图2

如图1C所示，5年PFS率为63.3%（95%CI，37.9-80.6），可通过对利妥昔单抗延迟给药延长缓解事件。5年OS率为73.9%（95%CI，48.2-88.2）。10年PFS率和OS率分别为44.3%（95%CI，17.7-68.3）和57.6%（95%CI，29.1-78.1）。如图1D所示，从进展到死亡的中位时间为29.7个月（95%CI，0-40.6）。没有观察到既往脾切除术或嘌呤类似物与PFS或OS之间的关联。

19例可评估的患者中有5例（26%）有TP53突变（4号、7号、8号、9号和13号患者）（表2）。

表2

总体而言，CDAR的耐受性良好。由于HCLv患者与典型的HCL患者相比，具有更高的正常血细胞计数，所以观察到的细胞减少的频率相对较低。只有1例患者出现发热性中性粒细胞减少症和贫血，需要输血。2例患者出现了4级血小板减少，只有1例患者接受了预防性的血小板输注。

研究结论

这项前瞻性试验表明，CDAR对早期HCLv患者有很高的疗效，特别是对那些达到MRD阴性CR的患者。然而，超过二分之一的患者出现了复发，而且仍有未满足的需求，特别是对于那些没有达到MRD阴性CR或有TP53突变的患者。这些发现必须在未来的研究中得到验证。

参考文献：Dai Chihara,  Evgeny Arons,  Maryalice Stetler-Stevenson et al. Blood Adv (2021) 5 (23): 4807–4816.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005039.