Itacitinib与安慰剂联合皮质类固醇治疗急性移植物抗宿主病（GRAVITAS-301）的疗效和安全性对比分析

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异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是多种血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭状态以及某些非恶性疾病目前唯一可治愈的治疗选择。急性移植物抗宿主病（aGVHD）是Allo-HSCT的一种常见且可危及生命的并发症，是患者非复发死亡（NRM）的主要原因之一。目前临床实践中关于aGVHD的一线标准治疗为全身性的皮质类固醇治疗，然而仍有35-60%的患者最终会对皮质类固醇耐药，该类患者后续可选择的有效治疗有限。因此，有研究者积极探索aGVHD除了皮质类固醇之外的其他有效治疗策略。

Itacitinib是一种强效、口服、选择性Janus激酶（JAK）1抑制剂，前期临床研究提示其治疗aGVHD具有临床活性。基于此，有研究者开展了GRAVITAS-301研究，旨在评估Itacitinib vs 安慰剂与皮质类固醇联合作为一线方案治疗aGVHD的疗效和安全性。

研究方法

GRAVITAS-301试验是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，纳入了来自19个国家的129家医院和社区符合条件的患者。研究者通过交互式语音应答系统将患者随机分配（1:1）接受Itacitinib联合皮质类固醇治疗（Itacitinib组）或安慰剂联合皮质类固醇治疗（安慰剂组）。两组患者均接受甲泼尼龙2mg/kg静脉给药（或口服泼尼松相当剂量），Itacitinib组患者额外予以Itacitinib 200mg，1次/日。主要研究终点为患者第28天的总缓解率（ORR），定义为治疗开始后28天达到完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）或部分缓解（PR）患者的比例。安全性分析包括接受至少一剂研究药物的患者。

研究结果

研究流程及基线情况

GRAVITAS-301试验在2017年7月19日至2019年10月3日期间纳入了符合条件的439例患者，随机分配至Itacitinib组（N=219）或安慰剂组（N=220）（详见图1）。两组患者之间的人口统计学特征和基线疾病特征分布基本均衡。其中173例（39%）患者为女性，390例（89%）为白人。基线时，24%的患者（Itacitinib组51例；安慰剂组56例）发生临床高风险aGVHD。

图1：GRAVITAS-301试验研究流程图

疗效

在数据截止日期（2019年10月3日），Itacitinib组219例患者中的10例（5%）和安慰剂组220例患者中的17例（8%）仍在接受盲态研究治疗。Itacitinib组中最常见的治疗终止和减量原因为不良事件（AE），安慰剂组为AE和GVHD进展。停用研究药物后，Itacitinib组和安慰剂组分别有67例（31%）和80例（37%）患者接受了额外的GVHD治疗。芦可替尼是最常见的非甾体类二线治疗药物，Itacitinib组16例患者（7%）和安慰剂组30例患者（14%）接受了芦可替尼治疗。与安慰剂组相比，Itacitinib组患者接受芦可替尼给药的时间通常较晚。

第28天时，Itacitinib组ORR为74%（95%CI 67.6-79.7），而安慰剂组ORR为66%（95%CI 59.7-72.6）（P=0.078，表1）。亚组分析显示，基线时为标准风险aGVHD患者中，Itacitinib组第28天ORR为78%，CR率为57%；安慰剂组分别为70%和42%（P=0.082）；基线时存在高风险aGVHD的患者中，Itacitinib组第28天ORR为61%，CR率为42%，安慰剂组ORR和CR率分别为56%和35%（P=0.57）。

表1：第28天时根据CIBMTR缓解指数确定的ORR

6个月时，Itacitinib组（197例可评价）和安慰剂组（196例可评价）患者之间的预估NRM相似（P=0.80，图2A）。对于基线时标准风险或高风险aGVHD患者，两组的6个月NRM均无差异。对于无失败生存期分析，Itacitinib组的中位随访时间为148天，安慰剂组为130天；Itacitinib组64%和安慰剂组67%的患者发生了失败事件（图2B）。在Itacitinib组和安慰剂组的中位生存随访时间分别为273天和267天时，Itacitinib组29%和安慰剂组30%的患者发了死亡事件（图2C）。两组中最常见的主要死亡原因均为感染。

图2：患者NRM和生存期情况

安全性

研究共有431例患者可进行安全性分析，其中Itacitinib组有215例患者，安慰剂组有216例患者。215例Itacitinib治疗患者中的208例（97%）和216例安慰剂治疗患者中的214例（99%）报告了AE（详见表2）。Itacitinib组与安慰剂组患者中≥3级AE发生率分别为86%和82%，最常见的包括血小板减少症（36% vs 31%）、中性粒细胞减少症（23% vs 21%）、贫血（20% vs 12%），和高血糖（12% vs 13%）。Itacitinib组和安慰剂组患者治疗相关死亡率分别为1%和2%。接受Itacitinib治疗的215例患者中有4例（2%）发生了≥3级治疗相关淋巴细胞计数降低，而安慰剂组无患者发生该事件。Itacitinib组215例患者中的22例（10%）和安慰剂组216例患者中的29例（13%）发生了致死性AE。按系统器官分类列出的最常见致死性AE为感染及侵染类疾病。两组患者中导致治疗终止的最常见AE均为血小板减少症。

表2：两组患者AE发生情况

研究结论

对于aGVHD患者，皮质类固醇治疗中加用Itacitinib与安慰剂相比，观察到的主要终点（第28天ORR）改善未达到预先规定的显著性水平。Itacitinib用于aGVHD一线治疗时通常耐受良好，可能为部分患者提供临床获益。

参考文献：Robert Zeiser, Gérard Socié, Mark A Schroeder, et al. Efficacy and safety of itacitinib versus placebo in combination with corticosteroids for initial treatment of acute graft-versus-host disease (GRAVITAS-301): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2022 Jan;9(1):e14-e25.