2022-02-10 18:01:00来源：医脉通阅读：15次
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甲氨蝶呤在类风湿关节炎（RA）的治疗中占据非常重要的地位，是国内外指南公认的RA一线用药。《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》明确指出，RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗。并推荐首选甲氨蝶呤单用。存在甲氨喋呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。
RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗，最终目的为控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量。一般情况下，2／3的RA患者单用甲氨蝶呤，或与其他传统合成DMARDs联用，即可达到治疗目标。然而实际上，RA患者对甲氨蝶呤的治疗应答存在很大差异。不同的调查显示，RA患者对甲氨蝶呤的应答率约为37.1%~96%。
甲氨蝶呤疗效不佳，多种治疗方案助力达标治疗
➤优化甲氨蝶呤治疗
基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤10mg／w）的不良反应轻、长期耐受性较好。当甲氨蝶呤单药治疗未达标时，首先可以考虑优化甲氨蝶呤治疗，具体措施包括增量至最大耐受剂量和将口服用药改为皮下用药。
美国风湿病学会（ACR）指南中，口服甲氨蝶呤未达标时，建议改为皮下给药，而不是联用或换用其他DMARDs。目前来看，在控制RA疾病活动度方面，口服与皮下注射甲氨蝶呤疗效相当。不过，皮下注射甲氨蝶呤与联用或换用其他DMARDs的疗效，有待对比研究。
➤联用其他DMARDs
经甲氨蝶呤、来氟米特或柳氮磺吡啶等单一传统合成DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs进行治疗；或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs；或一种传统合成DMARD联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。
对于不同的药物调整策略来说，ACR指南认为，当使用甲氨蝶呤至最大耐受剂量仍未达标时，应联用生物制剂/靶向合成DMARDs，而非启用三联疗法（羟氯喹、柳氮磺吡啶联用甲氨蝶呤或来氟米特）。
肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗RA的生物制剂DMARDs。例如依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗等。其他可用的生物制剂DMARDs包括T细胞抑制剂阿巴西普、IL-6受体抑制剂托珠单抗和B细胞抑制剂利妥昔单抗等。
靶向合成DMARDs是一类具有新作用机制的抗风湿药，目前仅指JAK抑制剂。例如托法替布、巴瑞替尼等。此外，RA治疗中可能用到的药物还包括艾拉莫德、雷公藤制剂、白芍总苷等，均为改善RA患者治疗带来新的可能。
➤联用糖皮质激素
一般而言，对于中／高疾病活动度的RA患者建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。在使用传统合成DMARDs的基础上联合小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10mg／d或等效的其他药物）可快速控制症状，协助传统合成DMARDs发挥作用。
糖皮质激素具有高效抗炎和免疫抑制作用，但是由于其副作用较大，临床治疗过程中应密切监测不良反应，同时建议短期（＜3个月）和小剂量使用糖皮质激素。
解析药物遗传学特点，推动个体化治疗
RA的治疗原则为早期、规范治疗，定期监测与随访。其关节病变是由炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致。尽早抑制细胞因子的产生及其作用，能有效阻止或减缓关节滑膜及软骨的病变。因此，对于新确诊的RA患者，如果能早期识别出可能对甲氨蝶呤应答不佳的患者，将有助于提高治疗效果，减少治疗延误，优化个体化治疗策略。
依据药物的药物遗传特性制定个体化治疗是近年来出现的一种治疗策略。1月18日，期刊Inflammopharmacology.发布研究，国外学者分析了对甲氨蝶呤治疗无应答的RA患者的药物遗传学特征。研究纳入42例患者，22例患者对甲氨蝶呤应答良好，20例患者对甲氨蝶呤无反应。
经分析，在几乎所有对甲氨蝶呤无反应的RA患者中，确定了ABCB1基因（多重耐药基因1）的C3435TSNP杂合性。这一结果可能有助于预测RA患者对甲氨蝶呤治疗的无应答性。根据甲氨蝶呤的药物遗传特性制定个体化治疗策略，将进一步优化现有治疗。
参考文献：
1.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2018(4). DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.
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