中国之声 | 绝经前乳腺癌女性化疗后如何保护卵巢功能？

前言

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）在绝经前乳腺癌患者辅助治疗中的应用日益广泛。一些研究表明，GnRHa可抑制乳腺癌的进展，提高绝经前乳腺癌患者的生存率。此外，GnRHa治疗似乎可以预防卵巢功能衰竭，降低卵巢功能不全（POI）的发生率和提前绝经的风险，并提高化疗后月经恢复率和妊娠率。因此，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南和欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南均推荐使用GnRHa保护卵巢功能。然而，关于GnRHa在肿瘤化疗期间保护卵巢功能的作用仍存在相互矛盾的证据。

抗缪勒管激素（AMH）是卵巢储备相对敏感的生物标志物。与传统的卵巢功能指标相比，AMH能够相对敏感和稳定地反映年轻女性的卵巢储备功能。虽然不完美，但AMH是评估癌症治疗后患者卵巢毒性效应的最佳可用血清标志物。既往研究也表明，AMH是预测35岁以上绝经前女性乳腺癌患者化疗后卵巢功能的有效指标。

对于患有乳腺癌的年轻女性来说，生育是一个主要问题。但是，据我们所知，到目前为止，还没有关于中国或亚洲人群中与乳腺癌相关的卵巢功能的前瞻性随机临床研究。近日，上海交通大学附属第六人民医院宗祥云教授团队在JAMA Oncology（IF=32）在线发表了一项研究，以连续检测血清AMH水平作为卵巢功能的标志物，比较绝经前女性乳腺癌患者在接受化疗期间同时接受GnRHa治疗对POI发生率的影响，同时比较不同治疗方法对生存期的影响。

研究方法

研究设计

该试验是一项研究者发起的、双中心、随机、开放标签的III期临床试验，于2015年9月至2017年8月在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行。

入排标准

入组标准为18至49岁的绝经前女性，患有可手术的I至III期乳腺癌，计划接受含环磷酰胺的辅助或新辅助化疗，在入组前一个月内未服用雌激素、抗雌激素、选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂或激素避孕药，且人绒毛膜促性腺激素尿检结果为阴性。35岁以下的女性在随机化前停止使用激素避孕除外。排除符合以下任何一项标准的患者：在随机分组前，为了体外受精和冷冻保存胚胎或卵母细胞，使用激素治疗长达2个月；有子宫或卵巢切除术或卵巢放疗史；曾接受乳腺癌辅助内分泌治疗；子宫和/或附件疾病需要药物或手术治疗；患有实质性慢性疾病或任何器官功能障碍；或对GnRHa的活性或非活性赋形剂过敏。

随机化和干预

入组患者被随机分配(1:1)接受有(n=165)或没有(n=165)GnRHa的化疗。在随机接受GnRHa治疗的合格患者中，从第一周期化疗前1-2周至最后一个周期化疗后4周，每28天皮下注射3.6mg戈舍瑞林或3.75mg亮丙瑞林。

患者接受以下含环磷酰胺的方案之一进行化疗：TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）、EC-T（H）（表柔比星+环磷酰胺，共4个周期，随后再进行4个周期的多西他赛±曲妥珠单抗）、TC（H）（多西他赛+环磷酰胺±曲妥珠单抗）和FEC（5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)。所有erb-B2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）阳性肿瘤患者均接受曲妥珠单抗治疗（首剂8mg/kg，随后6mg/kg，持续1年）。患有激素受体（HR）阳性疾病的女性从化疗结束后开始接受为期5年的辅助内分泌治疗。在两个研究组中，在化疗结束后的12个月观察期内或在随后5年随访期间的任何时间恢复卵巢功能的患者，允许接受GnRHa治疗至少2年，作为其内分泌治疗的一部分。根据每个参与机构的指南进行放疗。

主要研究终点

该研究的主要目的是比较GnRHa组和对照组在化疗结束后12个月时化疗诱导的POI发生率。本研究将AMH水平低于0.5ng/mL定义为卵巢功能不全。AMH恢复是指在接受化疗后，原来正常的AMH值降低到0.5ng/mL以下，但后来AMH水平又恢复到0.5ng/mL以上。主要终点的截止日期为2018年12月31日。

次要和探索性研究终点

次要研究终点是总生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。OS分析中的事件包括任何原因的死亡。TFS事件定义为发生以下情况之一：局部复发、远处转移、对侧或同侧乳腺肿瘤复发或因乳腺癌死亡。仅对与激素效应相关的不良事件和化疗期间发生的严重不良事件（无论是否使用戈舍瑞林治疗）进行常规评估。计划每年随访以记录复发和死亡事件（年度随访截至2020年12月31日）。

研究结果

患者

在2015年9月1日至2017年8月31日期间，405例患者（中位年龄41岁）参加了该研究。345例（85.2%）患者被分配到GnRHa组（171例）或对照组（174例）。共有15例患者（4.35%）失访，包括GnRHa组中的6例（3.51%）和对照组中的9例（5.17%）。最终，330例患者（两组均为165例）被纳入主要分析，其中包括29例基线AMH水平低于0.5ng/mL的患者（见图1）。2020年12月31日，中位随访时间为49个月（范围25-60个月）。两组在所有基线人口统计学和临床病理特征以及放疗和化疗依从性方面都很平衡。

图1. 临床试验设计流程图

POI发生率

根据入组时患者的基线数据，GnRHa组和对照组的平均AMH水平分别为1.84（1.30）ng/mL 和1.78（1.10）ng/mL。GnRHa组和对照组分别有19例和10例患者因AMH水平低于0.5 ng/mL被定义为POI（11.5% vs 6.1%；P=0.12）。在其余301例AMH水平高于0.5ng/mL的患者中，评估了POI发生率的差异，GnRHa组有146例（88.5%），对照组有155例（93.9%）。在第6个月，GnRHa组和对照组的平均AMH水平分别为1.55（1.23）ng/mL和1.17（1.08）ng/mL。GnRHa组146例患者中有25例（17.1%）出现卵巢功能不全，对照组155例患者中有44例（28.4%）出现卵巢功能不全。12个月时，GnRHa组和对照组的平均AMH水平分别为1.68（1.29）ng/mL和1.04（1.24）ng/mL。GnRHa组146例中有15例（10.3%）出现卵巢功能不全，对照组155例中有69例（44.5%）出现卵巢功能不全（见图2）。

图2. POI和卵巢功能恢复率

OS和TFS

在330例可评估的患者中，GnRHa组4年OS率为96%，对照组为97%；两组的4年TFS率均为85%。共观察到42例TFS事件。两组之间的OS和TFS没有显著差异，但在年龄小于35岁的患者中发现了差异：GnRHa组的OS和TFS明显优于对照组（OS，100% vs 81%；P=0.01；TFS，93 %vs 62%；P=0.004）（见图3）。

图3. 35岁以下患者OS和TFS

研究结论

这项随机临床试验发现，绝经前乳腺癌患者在化疗的同时给予GnRHa，可降低POI的风险，促进卵巢功能的恢复。这意味着，对于正在接受乳腺癌化疗的绝经前妇女，应使用GnRHa来保护卵巢功能。

参考文献：

Zong X, Yu Y, Yang H, et al. Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA oncology, 2021.