大咖探“奥” | 赵瑜教授：创新突破，未艾方兴，奥妥珠单抗探索复发难治惰淋未来之路

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的常见类型，在西方国家占NHL患者的22％～35％，在国内所占比例略低于西方国家，占NHL患者的8.1％～23.5％。我国发病率有逐年增加的倾向，发病年龄较国外更年轻化。尽管当前治疗手段不断迭代更新，但是由于FL的疾病特征，绝大部分患者仍然无法治愈，终将会面临复发。

如今，新一代的抗CD20单抗-奥妥珠单抗已经在中国上市，未来是否会成为复发难治FL患者新的治疗选择呢？对此，医脉通特别连线中国人民解放军总医院第一医学中心赵瑜教授，就奥妥珠单抗在包括FL在内的多种复发难治惰淋患者中的应用前景进行探讨。

医脉通：FL无法治愈，常常会面临复发的情况，请问您如何看待复发难治FL的生存现状？

赵瑜教授：确实，FL的疾病特征是区别于侵袭性淋巴瘤，绝大部分患者无法治愈，经常面临复发。从当前FL当前的治疗数据来看，欧美报道的中位生存时间达18年。但是无论采用何种免疫化疗，患者在初次治疗后的3~5年通常会发生疾病进展，大多数FL患者会经历“缓解-复发-再缓解-再复发”的过程，且随着治疗线数增多，缓解率逐渐降低，接受挽救性治疗后的缓解持续时间和生存时间明显缩短，多线治疗所带来的毒性也会逐渐增加。

图1 复发FL患者的缓解和生存情况

PRIMA研究显示，接受利妥昔单抗联合化疗+2年利妥昔单抗单药维持治疗的标准治疗，49%的患者在10年内进展、复发或死亡，在FL患者复发后如何选择有效的治疗方案是目前亟待解决的问题之一。

医脉通：您对当前复发难治FL患者的治疗有哪些建议，目前可用的新药有哪些？

赵瑜教授：FL患者即便出现了复发进展也存在个体化差异，我们会更多地结合患者的临床情况考虑下一步的治疗计划。与初治患者的评估原则一致，治疗前需要对复发患者进行全面的疾病评估，包括常规、实验室、影像学和骨髓检查；同时还需要对复发的患者再次进行病理诊断和分级，以上综合考量后再为患者制定不同的治疗策略，具体治疗主要依据最新的美国NCCN指南、中国CSCO诊疗指南和欧洲ESMO指南等循证医学证据。

目前复发难治FL的新药主要是靶向药物：（1）靶向肿瘤表面抗原：抗CD20单抗、双特异性抗原、靶向CD79的抗体-药物偶联物（ADC）以及其他肿瘤细胞表面靶向药物。（2）靶向细胞内主要通路及表观调控的药物，如：BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、MDM2抑制剂等。（3）靶向肿瘤微环境：免疫调节剂、免疫检查点抑制剂。虽然治疗选择较多，但是抗CD20单抗依然是复发难治FL的治疗基石。

医脉通：如您所说，抗CD20单抗依然是复发难治FL的治疗基石。新型抗CD20单抗-奥妥珠单抗已经上市半年，您觉得奥妥珠单抗在FL治疗领域的前景如何？

赵瑜教授：FL是最常见的惰性淋巴瘤，作为一线的血液科医生，我们很关注复发难治FL治疗领域的进展。全球Ⅲ期GADOLIN研究数据使我们信心倍增，相比于苯达莫司汀单药，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（G-B）方案疗效显著，中位随访31.8个月时，G-B组疾病进展风险降低43%，中位无进展生存期（PFS）延长至25.8个月，并显著延长了患者总生存期（OS）（P=0.0269），为临床医生和患者都提供了更优的治疗方案。因此，基于新型抗CD20单抗在复发难治FL中的出色疗效，综合考量后可以将奥妥珠单抗纳入到治疗当中。

图2 GADOLIN研究：PFS和OS

值得关注的是，GADOLIN研究中纳入是利妥昔单抗难治的FL患者，这也让我们意识到尽管奥妥珠单抗和利妥昔单抗同样是抗CD20单抗，但是奥妥珠单抗是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。与I型利妥昔单抗结合在CD20受体上的抗原识别表位和杀伤肿瘤的机制也不尽相同，这些创新还可以为利妥昔难治的FL患者带来更好的治疗结局。

· 奥妥珠单抗具有独特的CD20抗原识别表位：¹⁷⁰ANPSEKNSP¹⁷⁸区，与利妥昔单抗的抗原识别表位¹⁶⁸EPANPS¹⁷³只有部分重叠。当利妥昔单抗最核心的抗原表位（171位的天冬氨酸[N]）发生突变时，利妥昔单抗的亲和力大幅下降，无法正常识别CD20抗原。而奥妥珠单抗的最核心抗原表位更靠近C端，因此部分利妥昔耐药/复发的患者仍然能从奥妥珠单抗的治疗中获益。

图3 抗CD20单抗的抗原识别位点

· 由于抗原结合方式改变，增强了奥妥珠单抗的直接细胞死亡（DCD）作用。奥妥珠单抗的结合模式是单分子奥妥珠单抗结合两个CD20二聚体结构，无分子间交联，且奥妥珠单抗-CD20复合物不进入脂筏，这一结合模式可减少CD20-抗体复合物的内吞。此外，由于结合方式不同，奥妥珠单抗与C1q结合更少，补体依赖的细胞毒性（CDC）更弱，DCD作用更强，并激活胞内杀伤信号通路。

· 奥妥珠单抗经过糖基工程化修饰，使其Fc段可更有效地与表达FcγRIII的效应细胞相互作用，增加免疫效应细胞招募能力并促进活化。在人肿瘤细胞体外试验中已经显示，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒和细胞吞噬作用（ADCC/ADCP）增强35倍。

医脉通：在近期结束的ASH会议中公布了多项有关奥妥珠单抗的研究，能否请您对奥妥珠单抗在其他复发难治性（R/R）惰性淋巴瘤的表现加以分享？

赵瑜教授：奥妥珠单抗既往在多种惰性淋巴瘤领域中开展了诸多探索，今年ASH上的成绩单也十分亮眼，在R/R惰性淋巴瘤领域公布了慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）上的进展。

· R/R CLL：在近期结束的ASH会议中，一项探索奥妥珠单抗联合SYK抑制剂Entospletinib治疗R/R CLL患者的I/II期的最终分析显示，在21名疗效可评估的R/R CLL患者中，客观缓解率（ORR）达到67%（完全缓解[CR]率 14%，部分缓解[PR]率 53%），且CR患者的骨髓MRD均为阴性。虽然大多数入组患者为高危患者（n=13），但是整体中位无事件生存期高达27.5个月，高危患者ORR达到54%，初步结果已经较GB方案有了更进一步的疗效优势，期待未来这一方案更多数据的公布。目前NCCN指南已经推荐以奥妥珠单抗为基础的方案治疗初治和R/R CLL/SLL患者，同时以奥妥珠单抗为基础的固定疗程方案也正在探索过程中。

· R/R MCL：MCL因其在生物学和临床上的异质性，导致通常无法治愈，新型靶向药物已经成为治疗MCL患者的关键手段，但是单药/两药/三药联合方案在疗效或临床应用上均有不可避免的局限。今年ASH会议上公布的一项研究显示，固定疗程的五药联合方案ViPOR（维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺）治疗初治和R/R MCL患者的安全性良好，未监测到肿瘤溶解综合征（TLS）或剂量限制毒性（DLT），并且在经CAR-T疗法、BTK抑制剂难治的患者中已经初步显示了较高的抗肿瘤活性。

奥妥珠单抗联合化疗或靶向创新药物的探索颇多，有相当一部分研究成果已经验证了其在惰性淋巴瘤领域的切实获益。基于奥妥珠单抗近年来的进展情况，奥妥珠单抗有望成为惰性淋巴瘤治疗领域的新一代基石药物。

赵瑜 教授

中国人民解放军总医院血液科主任医师、医学博士

中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专业委员会常务委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员

中国女医师协会靶向治疗专委会委员

国家科技进步二等奖

北京市科技进步二等奖

中国人民解放军医疗成果三等奖

中国人民解放军总医院医疗成果二等奖