CAR-T有望成为复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的高效疗法

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惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）主要包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL），其临床过程具有异质性，一般病程迁延，目前仍难以治愈；在早期疾病进展和复发的患者中，当患者对二线和三线治疗的反应欠佳时，其转化为侵袭性淋巴瘤的风险较高，因此需要新的治疗方法。Axicabtagene Ciloleucel是一种自体靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病以及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗中具有里程碑式的意义，且目前已获批上市，为上述患者带来的新的治疗希望。既往有研究表明，靶向CD19 CAR-T细胞治疗可能为iNHL提供临床获益。基于此，有研究者开展了ZUMA-5试验，以评估Axicabtagene Ciloleucel治疗复发性或难治性iNHL（R/R iNHL）的疗效和安全性。

研究方法

ZUMA-5是一项多中心、单臂、II期临床试验，纳入了来自美国的15家癌症医疗中心和法国的2家癌症医疗中心的患者。入组的患者为组织学确诊的iNHL成人患者（≥18岁），包括1–3a级FL、淋巴结或结外MZL，复发性或难治性疾病定义为既往接受过≥2线治疗，必须包括抗CD20单克隆抗体联合烷化剂。最近一次既往治疗完成后6个月内的疾病进展定义为难治性。患者接受白细胞单采以获得用于生产Axicabtagene Ciloleucel的T细胞，随后在第-5、-4和-3天接受环磷酰胺500mg/m²/d和氟达拉滨30mg/m²/d预处理化疗；第0天患者接受Axicabtagene Ciloleucel单次静脉输注，目标剂量为2×10⁶ CAR-T细胞/kg。主要终点是由独立放射学审查委员会根据Lugano分类评估的总缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。

研究结果

试验流程与患者基线特征

ZUMA-5试验在2017年6月20日至2020年7月16日期间筛选了181例患者，共有153例患者（127例FL、25例MZL和1例后来确定为DLBCL）入组并接受了白细胞单采，所有入组患者均成功生产了Axicabtagene Ciloleucel（详见图1）。患者从白细胞单采至Axicabtagene ciloleucel递送至试验中心的中位时间为17天。主要分析的数据截止日期为2020年3月12日，更新分析的数据截止日期为2020年9月14日。所有148例接受治疗的患者（更新分析人群）中，大多数既往接受过至少三线治疗，高危疾病特征常见；MZL患者中年龄≥65岁且患有IV期疾病的比例高于FL患者，从诊断至白细胞单采的中位时间为5.1年。最近一次既往治疗开始后的中位至疾病进展（PD）时间为8.2个月。148例患者中的6例(4%)接受了桥接治疗；4例为FL，2例为MZL，桥接后所有患者均有可测量的疾病。

图1：ZUMA-5试验流程图

疗效

该研究的主要活动分析的中位随访时间为17.5个月。104例iNHL患者符合主要分析条件（84例FL和20例MZL）。根据独立审查委员会对符合方案人群主要分析的评估，104例患者的ORR为92%（95% CI 85%-97%），其中CR率为74%。84例FL患者的ORR为94%（95% CI 87%-98%)，CR率为79%；20例MZL患者的ORR为85%（95% CI 62%-97%），CR率为55%。为了评估Axicabtagene Ciloleucel缓解的持久性，研究者们进一步对患者输注后18个月随访进行了预先规定的更新分析，中位随访时间为23.3个月（FL患者的中位随访时间为2.4个月，MZL患者的中位随访时间为17.3个月）。在更新分析人群的可评价患者中，独立中心审查评估的109例患者的ORR为92%，其中FL和MZL患者ORR分别为94%和83%。经独立中心审查评估，患者CR率为76%，包括86例FL患者中的68例(79%)和23例MZL患者中的15例(65%)（图2）。17例(16%)患者达到PR。在归类为无疾病或状态未知的5例(5%)患者中，根据独立中心审查，4例患者在基线时或基线后无疾病，但研究者认为有疾病，1例FL患者在首次疾病评估前死亡（图2）。

图2：更新分析中所有患者(A)、FL患者(B)和MZL患者(C)接受Axicabtagene Ciloleucel治疗后的ORR

截至更新分析的数据截止日期，109例患者中的64例患者持续CR，其中FL患者为62%，MZL患者为48%。在83例获得CR的患者中，73%的患者在数据截止时仍处于缓解状态，其中FL患者比例为74%，MZL患者的比例为73%。截至数据截止日期，26例FL患者中的13例在第4周由初始PR后转为CR，13例患者中的12例仍保持CR。18个月时，预估维持CR的患者比例为65.6%（95% CI 53.9%–75.0%），预估的无进展生存（PFS）率为64.8%（95% CI 54.2%–73.5%），预估的18个月总生存（OS）率为87.4%（95% CI 79.2–92.5）（详见图3）。

图3：患者的缓解持续时间(A)、PFS(B)和OS(C)情况

安全性

该研究中患者最常见的≥3级不良事件（AE）为血细胞减少（70%）和感染（18%）。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为7%，3级或4级神经系统事件发生率为19%。50%的患者发生了任意级别的严重不良事件（SAE）。3%的患者因AE死亡，其中1例被认为与治疗相关。

研究结论

该研究结果表明，Axicabtagene Ciloleucel治疗为既往接受至少两线治疗绝大部分R/R iNHL患者中提供了持久的临床获益，且具有可控的安全性。根据该研究结果，Axicabtagene Ciloleucel于2021年3月5日在美国获批，用于治疗既往接受过二线全身治疗的R/R FL成人患者。

参考文献：Caron A Jacobson , Julio C Chavez , Alison R Sehgal, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 8;S1470-2045(21)00591-X. Online ahead of print.