贝林妥欧单抗在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病患儿中拓展性使用的疗效及安全性研究

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复发/难治性急性B前体淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)是一种侵袭性恶性肿瘤，患者预后不佳。在ALL患儿中，>98%患儿能够通过一线治疗达到完全缓解(CR)，但15%-20%最终会复发。70%-98%首次复发的患儿能够通过标准化疗方案达到第二次CR，具体疗效取决于患者的危险分层。第2次或第3次骨髓复发的患儿分别仅有44%和27%能够再次达到CR，预后结局较差。可测量残留病灶(MRD)阴性的CR患儿采用造血干细胞移植(HSCT)治疗与无事件生存(EFS)呈正相关。先前已有几项研究表明，移植前MRD阳性的患儿复发概率要比移植前MRD阴性的概率高。达到第二次CR的患儿5年无病生存率为40%-50%，具体取决于患儿的危险分层。

所以尽管目前根据危险分层选取适宜的治疗方案提高了患儿的生存，但仍需要新作用机制的药物来改善 R/R B-ALL 患儿较差的临床结局。贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是双特异性T细胞接合剂，一种免疫肿瘤疗法药物，通过激活CD3⁺细胞毒性T细胞杀死CD19⁺ B细胞。已有研究证实，贝林妥欧单抗在儿童、青少年和年轻人(AYA)和成人的R/R B-ALL患者中有很好疗效和安全性。基于此，有研究者开展了RIALTO研究评估贝林妥欧单抗用于R/R B-ALL患儿的疗效和安全性。

研究方法

RIALTO研究是一项多中心、开放标签、药物拓展性研究，研究者来自欧洲和美国的16个临床试验中心，纳入了2015年1月至2018年7月被诊断的患儿。患儿入组条件：①年龄大于28天且小于18岁；②CD19⁺的R/R B-ALL且伴有2次或更多次骨髓复发（包括M3骨髓[≥25%原始细胞]、M2骨髓[≥5%但<25%原始细胞]和M1骨髓[<5%形态原始细胞]伴有MRD≥10^-3)或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后骨髓复发或对先前治疗无效。先前使用过贝林妥欧单抗但白血病细胞仍表达CD19且对贝林妥欧单抗无耐受或难治的患儿仍纳入了该研究。

符合条件的患儿在一个治疗周期为6周（输注4周，中止2周）的时间内，静脉注射接受贝林妥欧单抗治疗，最多接受5个治疗周期（2个诱导周期和3个巩固周期）。在诱导周期后达到CR（符合M1骨髓定义）的患者才能接受最多3个巩固周期的贝林妥欧单抗治疗。对于M3骨髓患者，在第1个周期初始剂量为前7天，每天5 μg/m²，从第8天（第2周）到第29天（第4周）逐渐增加到每天15μg/m²，并在所有后续周期中保持此剂量。对于M2骨髓或M1骨髓MRD≥10^-3的患者，每个周期每天接受15μg/m²贝林妥欧单抗。为预防首剂不良事件(AE)，在开始单抗治疗前，患儿每天接受24mg剂量的地塞米松，共4天。在第一个周期治疗后达到CR的患者可以接受allo-HSCT。主要终点是“治疗期”不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）的发生率。次要终点包括在2个贝林妥欧单抗周期CR率和MRD反应率、RFS、OS、allo-HSCT率和allo-HSCT后100天的死亡率。TEAE定义为在第一次输注贝林妥欧单抗至输注结束后30天之间发生的任何不良事件。TRAE是研究者认为与治疗相关的不良事件。TEAE和TRAE根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准进行分级。

在每个单抗治疗周期的第29天以及每6个月的随访中，患者接受骨髓穿刺或活检进行疗效监测。CR被细分为CR、CRh和CRi。CR定义为骨髓<5%的骨髓原始细胞，无疾病证据，外周血细胞计数完全恢复（血小板>100×10⁹/L和绝对中性粒细胞计数>1.0×10⁹/L）。CRh为外周血细胞计数部分恢复的CR（血小板>50×10⁹/L但≤100×10⁹/L和/或中性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L但≤1.0×10⁹/L）。CRi定义为外周血细胞计数不完全恢复的CR。MRD评估通过PCR或流式细胞仪，MRD阴性为MRD＜10^-3。

研究结果

2015年1月至2018年7月期间，该研究共纳入了110例患儿，数据收集截止日期为2020年1月10日。患儿中位年龄为8.5（0.4-17）岁，56.4%为男性，88.2%的基线原始细胞≥5%（图1）。55%的患儿≥2次复发，40%在allo-HSCT后复发，15%表现为原发难治，21%对再诱导治疗无效。32例患儿（29.1%）有反复出现的遗传学异常，最常见的为MLL重排（18例；16.4%），4例(3.6%)有体质性镶嵌型21三体。

图1

对于疗效而言，所有患儿至少接受了1次贝林妥欧单抗治疗；43例（39.1%）完成2个周期，14例（12.7%）完成了3个周期，6例（5.5%）完成4个周期，5例（4.5%）完成5个周期。110例患者中有57例(52%)达到了MRD反应的CR，对于分子/细胞遗传学分层为高危的患儿而言，其MRD反应的CR率并未受到影响。中位OS为14.6个月（95% CI：11.0-无法估计），MRD反应者与MRD 无反应者相比，中位OS有着显著的改善（无法估计vs 9.3个月；风险比，0.18；95% CI：0.08-0.39）。2个治疗周期后达到CR的患者中，73.5%(95% CI: 61.4%-83.5%)接受了allo-HSCT，接受allo-HSCT患儿与未接受allo-HSCT的患儿相比，一年OS率更高（87%vs29%），概况如图2。

图2

对于安全性而言，3级或4级细胞因子释放综合征（n=2；1.8%）和神经系统事件（n=4；3.6%）的发生率较低，未出现贝林妥欧单抗相关性致命不良事件，具体如图3。

图3

研究结论

RIALTO试验的研究数据支持贝林妥欧单抗作为R/R B-ALL患儿的挽救疗法。贝林妥欧单抗对于脆弱患儿（如唐氏综合征的患儿）以及那些携带高危分子/细胞遗传学特征（如TCF3-HLF⁺B-ALL）的患儿具有很好的价值。

参考文献：Locatelli, F. et al. Blinatumomab in pediatric relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia: RIALTO expanded access study final analysis. Blood Adv. 6, 1004–1014 (2022).