类风湿关节炎引起间质性肺病，一文了解其临床特点和管理策略 | 高分综述

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类风湿关节炎（RA）主要引起关节病变，随着生物制剂等新型治疗方法的出现，以及疾病机制的阐述，临床在预防不可逆的关节损伤和残疾方面有了较大进展。然而，即使在生物制剂时代，RA患者仍面临着合并RA相关间质性肺病（RA-ILD）的危险。RA-ILD是一种严重的关节外表现，显著影响患者的预后和死亡风险。

阐明RA-ILD的发病机制和临床特点对更好的治疗和改善患者预后至关重要。2月1日，期刊Autoimmun Rev.（影响因子9.754）发布综述，就RA-ILD的发病机制、临床特点及治疗等方面的研究进展作总结。

RA-ILD的发病机制

RA-ILD的发病与环境因素，例如吸烟和PM2.5，以及基因因素有关。患者常表现出类风湿因子、抗CCP抗体等自身抗体高滴度，受累肺部会出现三级淋巴器官（TLOs）过度形成，提示适应性免疫应答是关键致病因子。

TLOs由滤泡辅助性T细胞（Tfh）、B细胞和滤泡树突状细胞（FDC）聚集组成。FDC分泌像CXCL13这样的趋化因子，招募趋化T和B细胞形成TLOs。Tfh细胞帮助B细胞分化为产生抗CCP抗体或类风湿因子（RF）的浆细胞。这些自身抗体具有致病性并刺激中性粒细胞释放中性粒细胞细胞外网状陷阱（NETs）。NETs诱导肺成纤维细胞分化为活化的肺肌成纤维细胞，促进肺纤维化（图1）。

图1 RA-ILD的发病机制

RA-ILD的临床特点

➤RA-ILD的患病率及危险因素

基于高分辨率CT（HRCT）表现，约10%的RA患者可诊断为RA-ILD。大量研究一致证实，年龄较大、男性、吸烟、类风湿因子和抗CCP抗体滴度高与RA-ILD发病相关。此外，关节炎活动控制不佳与新发RA-ILD相关。因此，对于具有高滴度类风湿因子和/或抗CCP抗体的老年患者，尤其需要注意控制关节炎疾病活动，以预防进展为RA-ILD。

➤RA-ILD患者的预后

RA-ILD是RA患者预后不良的重要关节外症状之一。早年的一项研究显示，确诊RA-ILD后中位生存期为2.6年，RA-ILD预后明显较所有RA患者差。近期的一项队列研究中，RA-ILD患者5年和10年的死亡率均明显高于无ILD的RA患者。

关于RA-ILD患者的死亡原因，多项研究一致报道，RA-ILD急性加重、进行性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）、肺癌和感染性肺炎是RA-ILD患者的四个主要死亡原因。

➤RA-ILD急性加重

RA-ILD急性加重是RA-ILD患者的一种危及生命的并发症。据报道，在观察期间，约20%的RA-ILD患者发生了急性加重。RA-ILD急性加重患者中，死亡率约为50%。

基于HRCT的UIP分型和不受控制的关节炎活动是RA-ILD急性加重的重要危险因素。因此，临床特别需要关注UIP型和/或关节炎活动控制不佳的RA-ILD患者。实现关节炎缓解或降低疾病活动度，对于预防RA进展和RA-ILD急性加重都至关重要。

➤RA中的PF-ILD

PF-ILD是导致RA-ILD患者死亡的主要原因之一，见于约50%的RA-ILD患者。其诊断和治疗是改善患者预后的关键。RA患者发生PF-ILD的预测因素包括基线时高水平的Krebs von den Lungen-6（>655U/mL）、基于HRCT的UIP分型，以及HRCT下广泛的RA-ILD。

➤RA-ILD的管理策略

目前，RA-ILD的治疗策略尚不明确。如上所述，RA-ILD、PF-ILD、肺癌和感染性肺炎的急性加重患者的四大死亡原因。因此，预防和控制这四种死亡原因对改善RA-ILD患者的预后尤为重要。

越来越多的证据表明，实现关节炎缓解或至少降低疾病活动度，有助于预防关节炎新发、进展或RA-ILD急性加重。在RA-ILD急性加重的病例中，可以使用糖皮质激素和/或静脉注射环磷酰胺和/或钙调神经磷酸酶抑制剂诱导缓解。对于PF-ILD，如果存在关节炎活动，加强对RA本身的治疗是减缓ILD进展的关键治疗。抗纤维化药物尼达尼布，最近被证实可有效减少RA-ILD患者用力肺活量（FVC）的下降。

同时，RA-ILD患者应注意戒烟和每年胸部CT筛查肺癌。并考虑接种肺炎链球菌疫苗或流感疫苗，以预防肺炎。此外，老年ILD患者使用生物制剂和/或糖皮质激素是发生肺囊虫肺炎的危险因素，因此在RA-ILD患者中，应考虑使用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶或其他替代药物进行适当的预防。

总结

近年来，学界对RA-ILD的了解大大改善了疾病管理。特别是认识到，实现缓解或至少降低疾病活动度不仅对RA疾病本身十分重要，而且对于预防RA-ILD的出现、进展和急性加重也很重要。此外，有效的抗纤维化药物尼达尼布被证明可以降低RA-ILD患者FVC的下降。

然而，RA-ILD的治疗仍然存在许多挑战。例如，需要利用现代技术更精确地阐明RA-ILD的免疫学发病机制，以寻找新的治疗靶点。此外，RA-ILD进行性纤维化的机制尚不清楚。未来希望在这些研究领域取得进展，以更好地管理RA-ILD。

参考文献：Akiyama M, Kaneko Y. Pathogenesis, clinical features, and treatment strategy for rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J]. Autoimmun Rev. 2022 Feb 1:103056. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103056. Epub ahead of print.