广泛期小细胞肺癌药物治疗进展

肺癌按照组织学特点可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC),其中小细胞肺癌约占14%^[1]。SCLC根据美国退伍军人肺癌协会的两分类法分为局限期（Limited-stage Disease, LD）和广泛期（Extensive-stage Disease, ED），局限期SCLC占SCLC的1/3^[2]。手术是早期LD-SCLC（T1-2N0M0）综合治疗中的重要组成部分，但能手术的患者只占5%^[3]。大部分LD-SCLC患者需要进行放化疗综合治疗。过去近30年，ED-SCLC治疗未取得突破，一线标准依然是依托泊苷/伊立替康+铂类。免疫靶向治疗改变了多种肿瘤的治疗模式，在SCLC领域也进行了探索，并取得重大进展，患者有了更多的选择。本文将对ED-SCLC各线的药物治疗进展进行阐述。

一线药物治疗进展

1. PD-L1抑制剂联合化疗

IMpower133研究^[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，纳入403例初治的ED-SCLC患者，一组先4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。主要研究终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。最终研究结果显示，两组中位OS分别为12.3个月、10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月、4.3个月（P=0.02）。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。IMpower133是30年来ED-SCLC一线治疗中首次取得OS获益的III期研究。CASPIAN研究^[5]将805例初治的ED-SCLC患者按1:1:1随机分为3组：（1）免疫+化疗组：度伐利尤单抗联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展（2）化疗组：EP三周方案治疗6个周期（3）双免疫+化疗组：度伐利尤单抗 + Tremelimumab联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展。主要研究终点为OS，免疫+化疗组与化疗组的中位OS分别为12.9个月、10个月（P=0.0032）。2020年ASCO更新的数据显示^[6]，双免疫联合化疗与化疗相比并没有带来OS、PFS的改善。CASPIAN研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗ED-SCLC有OS的获益。

2. PD-1抑制剂联合化疗

KEYNOTE-604^[7]是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，将453名新诊断为ED-SCLC的患者随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。主要研究终点是OS和PFS。结果显示，两组中位PFS分别为4.8个月、4.3个月（P=0.0023）；中位OS分别为10.8个月、9.7个月（P=0.0164，未满足P=0.0128的预设）；客观缓解率（ORR）分别为70.6%、61.8%；中位缓解持续时间（DOR）分别为4.2个月、3.7个月。帕博利珠单抗联合化疗改善了ED-SCLC患者的PFS，OS没有达到设计的统计假设的临界值，但有获益趋势。ECOG-ACRIN EA5161^[8]是一项II期临床研究，160例初治SCLC患者随机分为纳武利尤单抗联合EP组和EP组，主要研究终点是OS。两组PFS分别为5.5个月、4.6个月（P=0.012）；OS分别为11.3个月、8.5个月（P=0.038）；两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为77%、62%。

3. CTLA-4抑制剂联合化疗

CA184-041研究^[9]纳入1132例ED-SCLC患者，随机分为EP+伊匹木单抗组和EP+安慰剂组，主要研究终点是OS，最终研究结果显示两组中位OS分别是11个月、10.9个月（P=0.3775）；中位PFS分别是 4.6个月、4.4个月。腹泻、皮疹和结肠炎在EP+伊匹木单抗组发生率更高，其他的不良事件（AE）发生率和严重性两组相似。一线EP+伊匹木单抗相比单纯EP化疗，未给ED-SCLC患者带来生存获益。目前有些研究正在探讨伊匹木单抗联合PD-1抑制剂在一线ED-SCLC治疗中的价值。

4. PARP抑制剂联合化疗

PARP是DNA修复酶，PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA。SCLC高表达PARP1。ECOG-ACRIN 2511^[10]研究纳入128例初治的ED-SCLC患者，随机分为Veliparib+EP组和安慰剂组。研究结果显示Veliparib组与安慰剂组在ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6.1个月VS5.5个月）、中位OS（10.3个月VS8.9个月）都没有显著差异。分层分析显示只有基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的男性患者有明显获益。安全性方面两组总体相似。

5. 抗血管药物联合化疗

安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI，强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点。2020年ASCO公布了一项II期临床研究^[11]，27例患者接受安罗替尼+EP 4-6周期后以安罗替尼维持。结果显示，ORR、疾病控制率（DCR）、PFS分别为77.78%、96.30%、9.61个月。常见AE有中性粒细胞减少症、白细胞减少症、手足综合征。目前TQB2450或安慰剂联合安罗替尼+EP对比EP一线治疗ED-SCLC的III期临床研究在全国招募中。GOIRC-AIFA FARM6PMFJM^[12]是意大利学者的一项III期多中心研究，204名初治ED-SCLC患者，分为EP+贝伐珠单抗或EP组，主要研究终点是OS。两组PFS分别为6.7个月、5.7个月（P=0.030），中位OS分别为9.8个月、8.9个月（P=0.113）。贝伐珠单抗联合EP的毒性可耐受。

依托泊苷+顺铂作为ED-SCLC一线化疗方案已超20年未发生改变，有效率可达60%-65%，但患者的中位OS仅为10个月。目前，鉴于IMpower133、CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗联合EP方案列入ED-SCLC一线治疗推荐。

二线药物治疗进展

1. PD-1/PD-L1抑制剂

CheckMate-331^[13]是一项全球性的III期临床研究，569例一线含铂化疗后复发或疾病进展的SCLC患者，随机分为纳武利尤单抗组和化疗组（化疗方案为拓扑替康或氨柔比星）。研究主要终点是OS，结果显示两组的中位OS分别为7.5个月、8.4个月，无统计学差异；ORR分别为13.7%、16.5%；免疫组的AE明显低于化疗组，且主要AE集中在皮肤，肝脏和肺部。IFCT-1603研究^[14]主要对比阿替利珠单抗与化疗在二线治疗中的疗效，入组73例患者，主要研究终点是6周时ORR，最终结果显示两组ORR分别是2.3%、9.5%；两组PFS分别是1.4个月、4.2个月。相比化疗，阿替利珠单抗在二线治疗中未显示出更好的获益。PASSION研究^[15]是一项随机、对照、开放标签的II期临床研究，59例一线含铂化疗后复发或疾病进展的SCLC患者随机分为三组，（1）阿帕替尼375mg每日服用组（2）5天连服后停两天组（3）连服7天停7天组。主要研究终点ORR。研究结果显示，阿帕替尼每日服药组的ORR、PFS、OS分别为34.0%、3.6个月、8.4个月；化疗敏感患者的ORR、PFS、OS分别为37.5%、3.6月、9.6月；化疗耐药患者的ORR、PFS、OS分别为32.3%、2.7个月、8.0个月。3级及以上AE发生率为72.9%，最常见的为高血压、手足综合征和血小板计数减少。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗显示了一定的疗效和安全性。

2. DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T

超过80％的SCLC肿瘤细胞中高表达DLL3蛋白，该蛋白参与调控Notch信号通路，使Notch通路发出的信号促发癌症不受限制地生长，抑制Notch信号通路可以有效抑制肿瘤的生长和转移^[16]。Rova-T是由DLL3抗体Rova与化疗药Tesirine连接而成的新型药物，抗体偶联药物特异性靶向识别肿瘤细胞的表面抗原DLL3，并利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。2016年ASCO年会公布的一项关于Rova-T二线治疗SCLC患者的Ⅰ期临床试验，该研究入组74例晚期复发的SCLC患者，研究结果显示，Rova-T二线治疗DLL-3表达阳性SCLC患者的ORR为40％^[17]。随后的III期TAHOE研究评估了二线Rova-T对比拓扑替康的疗效、安全性，结果显示，与拓扑替康组相比，Rova-T组的OS较差。

3. RNA聚合酶II抑制剂

Lurbinectedin RNA聚合酶II的抑制剂，能够诱导DNA双链断裂和调节肿瘤微环境。Lubrinectedin通过与DNA双螺旋结构上的小沟相结合，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡，进而减少细胞增殖^[18]。2018ASCO报道了Lubrinectedin二线治疗SCLC的Ⅱ期多中心篮子研究（NCT02454972）数据^[19]，61例复发SCLC患者的ORR、中位PFS、中位OS分别为39.3%、4.1个月、11.8个月。粒细胞减少是最常见的副作用。基于此结果，2018年8月6日美国食品药品监督管理局（FDA）授予Lurbinectedin孤儿药的资格。目前正在开展该药的III期临床研究ATLANTIS，探讨Lurbinectedin+多柔比星在二线治疗中的疗效和安全性。

4. PARP抑制剂

一项Ⅱ期随机双盲研究入组104例复发性SCLC患者，一组是Veliparib联合替莫唑胺，另外一组是安慰剂联合替莫唑胺。主要研究终点是4个月时的PFS。结果显示，4个月PFS率分别为36%、27%（P=0.19）；两组中位PFS分别为3.8个月、2个月；中位OS分别为8.2个月、7.0个月（P=0.50）。SLFN11阳性患者的中位PFS和中位OS分别为5.7个月、12.2个月，提示在SCLC中SLFN11可能是预测PARP抑制剂的标志物。两组最常见的3-4级AE为血小板减少（50%VS9%）和中性粒细胞减少（31%VS7%）^[20]。

5. 节拍化疗

2016年日本发表的JCOG0605研究^[21]探讨了顺铂联合依托泊苷、伊立替康节拍方案二线治疗SCLC。分为顺铂联合依托泊苷、伊立替康节拍化疗组和拓扑替康单药治疗组，两组OS分别为18.2个月、12.5个月（P=0.0079）。节拍化疗能否成为未来二线的治疗选择，需要进一步探索。

复发转移患者接受进一步化疗后的中位OS仅为4-5个月。NCCN指南中经一线治疗后复发的SCLC患者二线首选参加临床试验，其他的治疗方案则应根据一线治疗后的复发时间，选择不同的治疗方案。拓扑替康是目前国内首选的SCLC二线标准治疗药物，但拓扑替康治疗的副作用较大。CSCO指南中推荐的其他化疗药物有伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等。

三线药物治疗进展

1. PD-1抑制剂

CheckMate 032研究^[22]是一个多中心、开放、I-II期临床试验，共纳入109例接受3线或以上纳武利尤单抗治疗的SCLC患者，主要研究终点是ORR。最终研究结果显示，ORR为11.9%，PD-L1表达<1%和≥1%患者的ORR相似。中位PFS、中位OS分别为1.4个月、5.6个月。最常见的3-4级TRAEs为肺炎（1.8%）。2018年8月FDA批准纳武利尤单抗用于ED-SCLC的三线用药，是FDA历史上首个批准的SCLC三线治疗方案。另外在KEYNOTE-028研究^[23]和KEYNOTE-158^[24]研究中，帕博利珠单抗显示出一定的有效性及安全性。2019年美国癌症研究协会（AACR）公布了KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究的汇总分析结果^[25]，纳入KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究中的83例既往至少接受≥2线治疗的SCLC患者，分析结果显示ORR、中位OS、中位PFS分别为19.3%、7.7个月、2.0个月。3级及以上AE的发生率为9%，帕博利珠单抗安全可控。2019年6月FDA批准帕博利珠单抗用于ED-SCLC的三线用药，进一步丰富了SCLC三线治疗选择。

2. 安罗替尼

ALTER1202研究^[26]是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期研究，研究入组120例既往接受过至少2线化疗的SCLC患者，按照2:1随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗。主要研究终点是PFS。两组的中位PFS分别为4.1个月、0.7个月（P <0.0001）；合并脑转移的患者中中位PFS分别为3.8个月、0.8个月（P=0.003）。两组的ORR分别为4.9%、2.6%；DCR分别为71.6%、13.2%（P<0.0001）；两组的中位OS分别为7.3个月、4.9个月（P=0.021）。两组3-5级AE发生率分别为35.8%、15.4%。研究支持安罗替尼用于3线及以上SCLC患者的治疗。

3. DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T

前期的一项Ⅰ期临床研究中Rova-T三线治疗DLL-3高表达（DLL3≥50%）SCLC患者的ORR为38％^[27]。随后进行了一项开放标签的单臂Ⅱ期TRINITY临床研究^[28]，探索DLL3表达的三线SCLC中Rova-T的疗效，并在2018年ASCO公布了研究结果。共纳入199例患者，其中64％为三线患者。主要研究终点是ORR和OS。在DLL3高表达（≥75%）三线患者中，中位PFS为4.1个月，ORR为19.7%，中位OS为6.7个月。常见的药物有关AE包括疲劳（32％），光敏感（31％），胸腔积液（26％），外周组织水肿（26％），血小板减少（23％）。药物相关的3/4级AE为血小板减少症（15％），光敏性（7％），胸腔积液（7％），疲劳（5％）。

真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的SCLC患者，其ORR为21.3%，中位DOR为2.6个月，中位OS为4.4个月，1年OS率仅为11%^[29]。DLL3高表达的患者，Rova-T三线治疗的ORR不足20%，与传统化疗的ORR相当，但是6.7个月的OS仍优于传统化疗的4.7-5.1个月，Rova-T治疗依旧值得期待。目前，鉴于CheckMate 032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南将PD-1抑制剂、安罗替尼列入ED-SCLC三线治疗推荐。

小结

综上所述，2018年可以说是ED-SCLC治疗的一个转折点。在2018年之前，一线标准是依托泊苷/伊立替康联合铂类。鉴于IMpower133、CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗联合EP方案列入ED-SCLC一线治疗推荐。2018年之前的三线治疗没有标准推荐，鉴于CheckMate 032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南将PD-1抑制剂、安罗替尼列入ED-SCLC三线治疗推荐。CheckMate-331、IFCT-1603中二线免疫单药都以失败告终，PASSION研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗显示出一定的疗效，提示我们二线使用免疫联合其他药物值得进一步探索。二线中值得期待的还有RNA聚合酶II抑制剂Lubrinectedin与化疗的联合。PARP抑制剂在SCLC中的研究目前仍处于早期阶段，非选择人群中PARP抑制剂无论单药还是联合化疗尚未见明显突破，在标志物选择人群中（SLFN11、LDH）PARP抑制剂的优势初见端倪。尽管免疫靶向药物取得了一些突破，但筛选优势人群、免疫靶向的最佳治疗模式和介入时机仍需要探索。

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