复发难治性急性B淋巴细胞白血病患者CAR-T治疗后复发的决定性因素探索

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自使用依据风险分层的多药联合化疗以来，前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）儿童、青少年和年轻成人（AYAs）患者的临床结局得到了显著改善，儿童患者的长期总生存（OS）率达到90%，年轻成人患者的OS率达到70%。但仍有部分患者会出现复发或难治，出现早期骨髓（BM）复发（＜18个月）、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后复发或挽救治疗后难治的患者结局极差。在儿童患者中，OS率从第二种挽救治疗后的约40%降至第三种挽救治疗后的＜20%。

近年来，CAR-T免疫细胞疗法的问世为这类患者带来了新的希望。Tisagenlecleucel是一款靶向CD19 CAR-T细胞疗法，既往研究结果显示其对R/R BCP-ALL儿童及AYAs患者显示出有前景的临床疗效；然而，30-50%的患者仍会面临复发。Tisagenlecleucel治疗后患者CD19阳性（pos）与CD19阴性（neg）复发的相关因素目前尚不明确。基于此，有研究者分析了Tisagenlecleucel治疗R/R BCP-ALL患者后，CD19pos与CD19neg复发的相关因素。

研究方法

该前瞻性队列研究纳入了51例接受Tisagenlecleucel输注的儿童和AYA R/R B-ALL患者。Tisagenlecleucel输注是在基于氟达拉滨（30mg/m²/d，共4天）和环磷酰胺（500mg/m²/d，共2天）的淋巴细胞清除化疗（LD）后第2-14天。根据医生决定给予桥接治疗。细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件根据美国移植和细胞治疗学会共识进行回顾性分级。在前3个月，每月监测一次B细胞再生障碍（BCA），然后每3个月监测一次，直至Tislecagenleucel输注后12个月。ORR定义为最佳总体缓解率，即第28天完全缓解（CR）或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）的概率，根据血液、BM实验室检查结果和可选脑脊液分析评估。早期失败定义为无CR/CRi或存在CR/CRi伴可检测的微小残留病（MRD）。

研究结果

患者和疾病特征

该研究在2016年4月至2019年12月期间共有56例符合条件的患者接受了单采，最终51例患者接受了Tisagenlecleucel输注，从单采至输注的中位时间为67天（范围：41-162天）。输注时，患者中位年龄为17岁（范围：1-29.2岁），中位既往治疗线数为3线（范围：1-6线）。在7例患者（14%）中发现了定义为KMT2A重排、t(17；19)/TCF3-HLF、t(1；19)/TCF3-PBX1、单体型/亚二倍体（＜44条染色体）或TP53突变的高风险基因突变特征。最常见的遗传亚组如下：Ph阳性或Ph样（7例患者/2例患者）、t(12；21)/ETV6-RUNX1（7例患者）、IKZF1缺失（6例患者）。患者特征详见表1。

表1：患者疾病特征

CRS和神经系统事件

研究结果显示，共有30例（59%）患者在Tisagenlecleucel输注后发生了CRS，中位时间为4天（范围：1-12天）。18例患者（35%）需要进行重症监护室（ICU）管理，中位时间为4.5天（范围：1-9天）。发生CRS患者的具体分级如下：1级11例，2级9例，3级9例，5级1例；13例（25%）患者使用了皮质类固醇（CTC）和/或抗细胞因子抗r-IL6或IL6单克隆抗体，其中11例接受了CTC，12例接受托珠单抗，6例托珠单抗难治患者接受司妥昔单抗。除1例CRS外均得到有效控制。12例（24%）患者在Tisagenlecleucel输注后发生神经系统事件，中位时间为7天（范围：4-65天），其中4例≥3级。最常见的神经系统事件为头痛（5例）、脑病（4例）、癫痫发作（2例）。1例发生HHV6脑病和脑弓形虫病的患者需要特异性治疗。除2例事件外，所有神经系统事件均得到有效控制。1例患者死于5级CRS和脑病，发生HHV6脑炎的患者患有持续性自主神经异常和记忆障碍。12例发生神经系统事件的患者中，11例发生过或同时发生CRS（6例患者≥3级）。

患者结局相关因素

该研究共49例在28天时可评价，ORR为96%，其中36例患者为CR，13例患者为CRi。在CR/CRi患者中，8例患者在28天时为MRD阳性。

Tisagenlecleucel输注后中位随访15.5个月时，患者18个月累积复发率（CIR）、无事件生存（EFS）率和OS率分别为51%（95% CI 37%–68%）、44%（95%CI 28%–59%）和74%（95%CI 57%–85%）（详见图1）。

图1：患者输注Tisagenlecleucel后CIR、EFS及OS情况

在本研究队列中，年龄作为连续变量，高风险基因突变与患者的CIR、EFS或OS不相关（表2）。既往接受Allo-HSCT与任何这些结局变量均不相关。在LD前白血病肿瘤负荷的不同因素（LDH、BM原始细胞百分比、MRD水平）中，BM原始细胞＞50%与CIR风险升高（SHR 2.73，P=0.03）、EFS（P=0.008）和OS（P＜0.001）缩短显著相关。多变量分析显示，发生CRS、未达MRD缓解和BCA丧失与CIR增加相关，LD前BM原始细胞＞50%与OS缩短相关。

表2：与CIR、EFS、OS相关的单因素及多因素分析结果

CD19neg与CD19pos复发的相关因素

LD前高疾病负荷（MRD≥10^-2，P=0.03）和28天可检测到MRD（P=0.006）与CD19neg复发风险增加相关（图2）。LD前低疾病负荷（P=0.03）和BCA消失（P=0.004）与CD19pos复发风险增加相关（图2）。

图2：与患者CD19neg与CD19pos复发的相关因素

与BCA相关的因素

在整个队列中，大部分BCA丢失发生在1年前，随访2年后仅有1例晚期事件。3、6和12个月时BCA丧失的累积发生率分别为33%、48%和55%。至BCA丧失的中位时间为7.7个月。单变量分析显示，BCA丧失的唯一预测因素是LD前MRD＜10^-2（P=0.03）（图3）。

图3：LD前肿瘤负荷对BCA丧失（L-BCA）的影响

研究结论

该研究结果提示，LD前高肿瘤负荷对接受Tisagenlecleucel的R/R BCP-ALL患者结局产生不利影响。Tisagenlecleucel输注后28天时可检测到的MRD和BCA缺失与CD19neg及CD19pos复发风险增加相关。

参考文献：Marie-Emilie Dourthe , Florence Rabian , Karima Yakouben, et al. Determinants of CD19-positive vs CD19-negative relapse after tisagenlecleucel for B-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2021 Dec;35(12):3383-3393.