扩展新适应症？JAK抑制剂治疗系统性红斑狼疮研究进展 | 最新综述

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系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制涉及获得性和固有免疫系统异常。具体包括抗核抗体组成的免疫复合物、树突状细胞和自身反应性T细胞的激活，以及活化的B细胞分泌的多种自身抗体的过度产生。这一过程中，Janus激酶（JAK）在各个细胞因子的信号通路中发挥重要作用。

近半个世纪以来，SLE的诊疗有所改善，但由于治疗主要依赖糖皮质激素等长期非特异性免疫抑制剂，导致了许多治疗相关不良反应。然而临床中，在SLE患者中糖皮质激素减量或停用可能是一个挑战。因此，仍需要探索针对SLE免疫异常的新的分子靶向药物。

2月9日，日本学者Nakayamada等于期刊Expert Rev ClinImmunol.发布综述，基于JAK在SLE发病中的作用，分析其治疗潜力，并列举了多个JAK抑制剂的研究进展。

JAK抑制剂的作用机制

Janus激酶、信号转导和转录激活因子（STAT）蛋白是干扰素（IFN）依赖性基因表达的主要成分，并负责50多种细胞因子、激素和调节关键细胞过程的生长因子的信号转导。JAK-STAT信号通路参与多种自身免疫疾病的发病机制，包括SLE。

细胞内信号通过四个JAK亚型（JAK1,JAK2,JAK3,和TYK2）和七个STAT家族成员（STAT1-4,5a,5b和6）进行转导，抑制不同的JAK可选择性地阻断相应细胞因子的信号转导。

图1 JAK-STAT通路概述

JAK抑制剂可抑制多种细胞因子的信号，在多种病理过程中发挥免疫调节作用。现有的5种JAK抑制剂——托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、peficitinib和filgotinib，已作为靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）被不同组织批准用于治疗类风湿关节炎。基于此，对于以多种免疫异常为特征的SLE，JAK抑制剂有望成为理想的治疗药物。

JAK抑制剂在SLE中的应用及研发现状

如上所述，JAK抑制剂具备调节免疫和炎症的作用，有望用于治疗SLE。目前JAK抑制剂治疗SLE的几项临床试验正在进行。

➤托法替布

托法替布可选择性抑制JAK3和JAK1，对JAK2和TYK2的亲和力有限。在小鼠狼疮模型中，托法替布被证实能够减少抗ds-DNA抗体和蛋白尿，并减轻肾炎和皮疹症状。此外，托法替布还可以恢复狼疮小鼠的初始CD4+T细胞和效应/记忆T细胞之间的平衡。

到目前为止，托法替布已经进行了3项临床试验。2015年启动的一项Ⅰb期试验的主要终点是评估托法替布在SLE中的安全性[NCT02535689]。研究结果显示，托法替布相关不良事件（AEs）多为轻或中度上呼吸道感染，未见带状疱疹再激活和静脉血栓栓塞。但是，该研究的患者数量较少（n=30），托法替布治疗SLE的安全性需要进一步研究验证。

两项Ⅰ/Ⅱ期试验正在进行中，纳入患者为盘状红斑狼疮（DLE）[NCT03159936]，皮肤型红斑狼疮（CLE）和伴中至重度皮肤症状的SLE[NCT03288324]。

➤巴瑞替尼

巴瑞替尼是一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂。其Ⅱb期临床试验纳入了标准治疗下仍存在皮肤和关节症状的活动性SLE患者，经巴瑞替尼或安慰剂治疗24周后，巴瑞替尼4mg组关节炎和皮疹症状改善的患者比例达67%，显著高于安慰剂组。其安全性与巴瑞替尼治疗RA的研究结果一致。

Ⅲ期临床试验BRAVEⅠ和Ⅱ研究正在进行中[NCT03616912；NCT03616964]，旨在评估巴瑞替尼治疗SLE的疗效。

➤乌帕替尼/elsubrutinib（ABBV-599）

乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂。其Ⅱ期临床试验正在进行，包括乌帕替尼单药治疗或联用Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂elsubrutinib（ABBV-599）治疗中至重度SLE[NCT03978520和NCT04451772]。

➤Filgotinib

Filgotinib是一种对JAK1具有高选择性的JAK抑制剂。一项Ⅱ期临床试验正在评估filgotinib和GS-9876（SYK抑制剂）治疗中至重度SLE皮肤症状的疗效。

另一项正在进行的Ⅱ期试验评估filgotinib联用lanraplenib治疗狼疮肾炎合并膜性肾病的疗效[NCT03285711]。研究中，filgotinib治疗16周后，5名患者的24小时尿蛋白平均下降50.7%。虽然患者数量很少，但这一结果初步提示了filgotinib的疗效。

➤Deucravacitinib（BMS-986165）

Deucravacitinib（BMS-986165）是一种选择性TYK2抑制剂。与目前已获批的JAK抑制剂不同，它以假激酶结构域（JH2）为靶点，是一种具有潜在高选择性的抑制剂。

Deucravacitinib正尝试用于多种疾病的治疗，包括银屑病、银屑病关节炎、SLE[NCT03252587,NCT03920267]、狼疮肾炎[NCT03943147]和炎症性肠病等。

两项关键的Ⅲ期临床试验中，Deucravacitinib在治疗中重度斑块型银屑病方面优于安慰剂和阿普斯特。一项Ⅱ期临床试验显示，该药在治疗活动性银屑病关节炎方面也具有良好的疗效和安全性。

➤Brepocitinib（PF-06700841）

Brepocitinib（PF-06700841）是一种JAK1/TYK2抑制剂，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段[NCT03845517]。

平衡疗效与安全性的问题是临床治疗中的重要策略。目前认为，JAK抑制剂可能在发挥疗效的同时，随带影响一些细胞因子，导致严重和机会性感染的风险增加。因此需要仔细评估SLE患者使用JAK抑制剂是否会增加此类事件。

此外，JAK抑制对SLE患者心血管疾病的影响尚未可知，目前有相互矛盾的两种看法。对于JAK抑制剂相关恶性肿瘤风险也需要进行长期的安全性研究。基于此，有学者指出，在JAK抑制剂治疗起始和过程中进行筛查是非常重要的，尤其是在SLE相关的抗磷脂抗体综合征患者中。

参考文献：Nakayamada S, Tanaka Y. Pathological relevance and treatment perspective of JAK targeting in systemic lupus erythematosus[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Feb 9. doi: 10.1080/1744666X.2022.2040988. Epub ahead of print. PMID: 35138987.