二甲双胍「心血管获益」证据全面回顾！首个「二甲双胍vs. SGLT2i」头对头研究，值得期待！

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

引言：二甲双胍用于2型糖尿病（T2DM）的治疗已有60余年历史。随着近年钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）多项CVOT研究结果的公布，基石地位受到了挑战。

近日，有学者全面回顾了在当前糖尿病结局试验时代背景下二甲双胍改善心血管结局的证据，尤其是对“T2DM合并心衰（HF）人群”的潜在心脏保护作用。全文发表于Metabolism:Clinical and Experimental期刊（IF：8.694）。

二甲双胍临床应用简史

自1957年，二甲双胍开始应用于糖尿病的临床治疗。不过在最初，由于其他双胍类药物（如苯乙双胍、丁双胍）严重乳酸酸中毒事件的层出不穷，以及1970年“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”研究中关于苯乙双胍增加死亡率的报告，二甲双胍的治疗地位曾一度面临严峻挑战。后来经证实，二甲双胍整体安全性良好，相关乳酸酸中毒为罕见事件。当前，在关注注意事项和禁忌证的前提下（表1），二甲双胍在大多数国家被作为T2DM的主要降糖药物。

1998年，英国前瞻性糖尿病随机研究（UKPDS）报告，二甲双胍与心血管预后的改善有关，巩固了其在T2DM治疗领域中的地位，并在接下来的20年中成为全球最常用的抗糖尿病药物。但近年来，随着GLP-1RA和SGLT-2i相关心血管结局研究阳性结果的发布，二甲双胍地位面临着挑战。

表1 二甲双胍治疗T2DM的安全性、耐受性和禁忌证（欧盟）

二甲双胍改善「动脉粥样硬化性心血管疾病」预后的证据

1.随机试验（T2DM）

三项随机试验评估了二甲双胍对T2DM人群心血管结局的影响，主要证据来自UKPDS。

UKPDS研究共纳入1704名新诊断的T2DM患者，随机接受二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素或“常规”治疗，旨在比较强化血糖控制（口服药物/胰岛素）与“常规”治疗（主要是饮食建议）的治疗效果。二甲双胍仅用于超重受试者（＞120%理想体重），因为当时认为二甲双胍可能对胰岛素抵抗人群更为有效。随机治疗持续了大约10年。

二甲双胍组的临床结果（预先指定，包括死亡率、心肌梗死、任何与糖尿病相关的终点、糖尿病相关死亡率和全因死亡率）风险出现显著降低（下表a）。随机治疗结束后，接受二甲双胍治疗的患者大多选择继续治疗，又过了十年，仍观察到心血管和死亡率方面益处，也被称为“遗留效应”或“遗留获益”（legacy benefit）。

遗留效应：“Steno-2研究”及“大庆糖尿病预防研究”均可以观察到这种“遗留效应”。这种大血管疾病风险的长期改善似乎来自于早期血糖的强化控制。在VADT、ACCORD或ADVANCE试验中，通过对T2DM的晚期人群进行的不同强度血糖控制的比较，没有发现这种长期的大血管遗留效应。因此，早期干预控制糖尿病患者的血糖对于减少T2DM患者的微血管和大血管并发症是必要的。

其他两项较小的随机试验：一项纳入304名T2DM患者的研究表明，与磺脲类药物相比，二甲双胍心血管复合终点在随机治疗5年后显著降低（下表b）；另一项研究将390名接受胰岛素治疗的T2DM患者随机分为二甲双胍组和安慰剂组，平均4.3年（下表c），主要终点（大血管和微血管的复合终点）没有发现显著差异，虽然观察到次要终点大血管复合终点的显著减少。

2.随机试验（T1DM）

REMOVAL研究：纳入428名合并心血管风险因素且血糖控制欠佳的中年T1DM患者，随机分为两组，在标准护理的背景下分别给予二甲双胍或安慰剂，为期3年。

二甲双胍组主要终点无显著差异[相比安慰剂，远壁颈动脉内膜中层厚度（cIMT）的平均变化为-0.005 mm/y，p=0.1664]，但对预先指定的三级终点有显著影响[与安慰剂相比，最大cIMT的平均变化为-0.013 mm/y，p=0.0093]。

有趣的是，在不吸烟人群中，二甲双胍显著降低了cIMT进展（最初的主要终点），但这种获益在曾经或正在吸烟的人群中未被观察到。表明在该人群中，二甲双胍对心血管的益处被吸烟抵消了。

3.观察性研究和meta分析

2020年的一项综合meta分析纳入了701,843名接受二甲双胍治疗的T2DM患者和1,160,254名对照组参与者进行比较，二甲双胍组死亡率（OR 0.44）和不良心血管结局（OR 0.73）均有显著降低。2019年的一项meta分析报告了类似的结果，该研究纳入了超过100万名T2DM合并冠心病的受试者数据。

一项纳入4,030名T2DM合并心肌梗死患者的数据库研究显示，入院时接受二甲双胍与出院后发生主要不良心血管事件（MACE）的风险增加相关。因此，二甲双胍在急性心肌缺血时可能是有害的，这与其禁忌证一致。在急性缺血期之后接受二甲双胍治疗的患者，随后发生MACE的风险降低。

本项研究作者指出，在进行meta分析时，纳入二甲双胍随机对照试验的元分析方法可能存在问题，因为忽略了“治疗持续时间”这一核心要素：在UKPDS中，二甲双胍对心血管结果的影响大约需要6年才变得明显，而且很少有其他类似持续时间的试验可以被纳入分析。并且，同用或先前使用磺酰脲类药物，是否以及在多大程度上可能会混淆或抵消二甲双胍对心血管临床结果的影响也很难确定。

二甲双胍与心衰

HF与T2DM关系密切，相互促进疾病的发生与发展。T2DM患者罹患HF的风险较普通人群约高4倍。糖尿病（包括糖尿病前期）与HF共存，会进一步增加心血管不良结局风险。二甲双胍可用于稳定型HF患者，失代偿期HF患者禁用。

一项纳入9项观察性研究的meta分析纳入了34,504名T2DM合并HF患者（6,624人接受二甲双胍治疗）。与非二甲双胍对照组（主要是磺脲类药物）相比，二甲双胍与死亡率降低相关（RR 0.80，p＜0.001）。与另外一项纳入11项观察性研究的meta分析结果相似（N=35,950，糖尿病合并HF患者），其中二甲双胍组相比未使用二甲双胍，死亡率降低22%（HR 0.78，p=0.003）。

在纳入左室射血分数严重降低（LVEF＜30%或＜40%）患者的两项研究，以及在合并慢性肾病（CKD）患者的两项研究中，风险降低并不显著，但在这些亚组人群中并未出现不良的安全信号。

之后发表的一些队列研究（T2DM合并HF人群）支持了上述发现：与非二甲双胍治疗相比死亡率降低；与非二甲双胍治疗相比住院率降低；在共病CKD的患者中，与磺脲类相比住院率降低。另一项队列研究表明，在基线时HF发病率较低的人群中，作为最初的抗高血糖药物相比，二甲双胍相比磺酰脲类药物，与HF住院风险较低相关。

二甲双胍与射血分数保留心衰：

糖尿病和射血分数（HFpEF）保留心衰之间有着很强的致病联系。对T2D合并HFpEF患者进行的四项研究的meta分析表明，二甲双胍可显著降低死亡率，尤其是LVEF＞50%的患者。最近一项针对T2DM合并HFpEF患者的回顾性研究表明，只有在血糖控制欠佳（HbA1c≥7%）的患者中，二甲双胍才会降低死亡率。另外一项研究显示，与不使用二甲双胍相比，使用二甲双胍可显著降低新发HFpEF的风险（HR 0.351，p=0.020）。

二甲双胍潜在的心脏保护机制

当前，人们已提出多种药理机制来解释上述二甲双胍对心血管保护的观察结果（图1）。

图1 二甲双胍的抗高血糖和心脏保护机制

1.二甲双胍对于「动脉粥样硬化性心血管疾病」的潜在保护机制

降血糖：改善血糖本身可能对改善T2DM的心血管预后有一定的贡献，特别早期应用（“遗留效应”），这点适用于任何降糖药物。

抑制线粒体复合物I：二甲双胍抑制线粒体复合物I（二甲双胍抗高血糖作用的主要机制）与减轻心肌缺血鼠模型的再灌注损伤有关。

改善代谢指标：二甲双胍对经典心血管风险因素（血脂、血压、体重）的影响大多与心血管风险的降低一致，但幅度不大，不太可能对二甲双胍改善心血管预后做出实质性贡献。

改善内皮功能障碍：内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期事件，其逆转可能被认为具有心脏保护作用。大多数测量T2DM患者内皮功能障碍的研究（包括随机临床试验）都注意到二甲双胍改善了这一参数。

调节凝血（haemostasis）功能：血栓的形成是发生心肌梗死（myocardial infarction）的关键因素。在随机试验中，许多研究已经描述了二甲双胍对凝血功能（haemostasis）的潜在调节作用，包括降低血小板聚集和血液黏度，降低凝血因子FVII、FXIII和von Willbrand因子水平，改善纤维蛋白溶解。

减少炎症：T2DM患者的动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是一种以全身氧化应激（systemic oxidative stress）为特征的炎症过程。随机试验报告二甲双胍治疗的T2DM患者的全身氧化应激标志物降低。二甲双胍已被证明可通过AMPK依赖机制和AGEs形成过程中中间产物的直接化学中和，减少高血糖状态下晚期糖基化终产物（AGEs）引起的糖氧化。二甲双胍的一系列细胞抗动脉粥样硬化作用已在实验研究中被描述。

调节肠道菌群：肠道微生物群是健康和疾病（包括糖尿病和糖尿病前期）的强大调节器。在糖尿病前期或糖尿病人群中进行的随机对照试验表明，二甲双胍改变了肠道细菌种群的平衡，包括可能与胰岛素抵抗、血糖异常或HF相关的代谢物的调节。二甲双胍与微生物群之间的相互作用可能会影响二甲双胍的胃肠道耐受性。需要进一步的研究来了解肠道微生物组的改变对心血管疾病的确切贡献，尤其是二甲双胍的心血管保护作用。

因此，当前已经提出许多机制来解释在UKPDS和其他地方看到的心血管结果的影响。其中许多机制已经在人类中得到了证实。目前还不能确定二甲双胍的心脏保护作用是源于单一机制或联合机制。然而，这些报告增加了二甲双胍作为潜在心脏保护剂，在机制上的合理性。

2. 二甲双胍对于「心衰」的潜在保护机制

健康心脏，60%-90%的能量来自脂肪酸氧化，其余大部分来自循环中的糖酵解和乳酸代谢。心衰患者能量供应不足，包括线粒体呼吸/电子传递链的活性降低、脂肪酸和葡萄糖的利用率降低，以及线粒体解偶联蛋白的生成增加，这些都会导致ATP和磷酸肌酸的生成受损，耗氧量减少。理论上，二甲双胍可以在以下几个方面起到有益作用。

二甲双胍激活AMPK可通过增强肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyl transferase 1）的表达、减少心肌细胞凋亡和减少心肌AGEs的形成，从而增强脂肪酸的线粒体β-氧化。通过心脏起搏诱发HF的实验狗和冠状动脉结扎小鼠的实验证据支持二甲双胍诱导的AMP激酶激活在这种情况下的作用。其他实验研究发现，二甲双胍可减少自发性高血压、胰岛素抵抗大鼠HF的发生，阻止成人先天性心脏病模型的心功能不全进展，并改善心肌梗死后HF大鼠模型的心肌功能。最后，在二甲双胍治疗期间，肠道微生物群的变化可能与HF（包括HFpEF）的发病机制有关，特别是涉及产生短链脂肪酸的细菌。

两项小型随机临床研究可能揭示二甲双胍在衰竭人类心脏中的作用机制。

在一项研究中，患有HFrEF的胰岛素抵抗患者接受二甲双胍或安慰剂治疗4个月。对主要终点（最大VO2）没有显著影响，但二甲双胍增加了每分钟通气量与CO2比值的斜率（一个预先设定的次要终点），与心肌机械效率的提高相一致。

第二项研究将36名患有HFrEF的非糖尿病患者随机分为二甲双胍组或安慰剂组，为期3个月。二甲双胍（与安慰剂相比）显著增加了心脏工作代谢指数（WMI）并降低了心肌耗氧量，意味着心肌机械效率得到改善。此外，血浆二甲双胍水平较高者相比较低者，WMI变化更大。事后分析表明，二甲双胍的临床反应程度取决于MATE-1（一种将二甲双胍转运到细胞中的多药物跨膜转运载体）的基因型。

二甲双胍和SGLT-2i的首个头对头研究，值得期待！

作者指出，UKPDS表明二甲双胍对心血管的益处是显著的，并得到了其他小型随机试验、meta分析和多项观察性研究的支持。当前，一些正在进行中的随机对照研究非常值得期待。

1.DANHEART研究

正在进行的DANHEART试验（NCT03514108）旨在评估“二甲双胍”或“肼苯哒嗪联合硝酸异山梨酯”对比安慰剂，对1500例T2DM和HF合并HFrEF患者的临床结局的影响。二甲双胍的剂量为2000毫克/天（eGFR 35-60 mL/min/1.73m^2人群，1000毫克/天），预计持续4年。主要研究终点是“死亡、HF住院、心肌梗死或卒中”组成的复合结果，预计结果将在2023年中期公布。

2.VA-IMPACT研究

VA-IMPACT研究（糖尿病前期二甲双胍对动脉粥样硬化心血管结局的研究；NCT02915198）是一项大型（超过7000名参与者）、多中心、前瞻性、随机、双盲二级预防研究，旨在评估二甲双胍是否能降低糖尿病前期合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者的死亡率和心血管疾病发病率。研究主要结果是首次出现死亡、非致命性心肌梗死或中风、有急性心肌缺血证据的不稳定性心绞痛住院，或由急性或进展性症状驱动的冠状动脉血运重建的时间。在冠状病毒大流行期间，该试验的招募工作暂时搁置，该试验原定于2024年底完成。

3.SMARTEST研究

目前的糖尿病管理指南强调了SGLT-2i降低HF不良结局风险的潜力，以及GLP-1RA降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的潜力。正在进行的SMARTEST研究（NCT03982381）将是第一个二甲双胍和SGLT-2i在心血管预后方面的头对头比较研究，研究结果预计将于2024年公布。

医脉通编译整理自：G.Schernthaner,K.BrandandC.J.Bailey,Metformin and the heart:Update on mechanisms of cardiovascular protection with special reference to comorbid type 2 diabetes and heart failure,Metabolism（2021）,https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155160