刘启发教授团队：动态监测MRD在低危AML患者首次缓解和治疗中的应用以及对临床预后的意义

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急性髓系白血病（AML）的治疗策略通常包括诱导治疗和缓解后治疗。据既往研究显示，约70%的AML年轻成人患者在接受标准“3+7”诱导治疗后，可达到形态学完全缓解（CR）。达到CR的患者通常接受缓解后治疗以预防复发，缓解后治疗方案通常为几种巩固化疗方案联合或不联合造血干细胞移植（HSCT）。目前AML患者缓解后治疗方案的选择取决于细胞遗传学和分子标志的危险分层。根据分子/细胞遗传学危险分层体系，AML患者被分为低危、中危、高危三个组别。对于低危AML患者而言，首次缓解（CR1）后的治疗方案通常为强化化疗。但对于这类患者的缓解后治疗方案的选择仍然存在争议，例如，既往有研究报道显示，与强化化疗相比，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和自体造血干细胞移植（auto-HSCT）对伴有CEBPA双突变的低危AML患者有更好的生存获益。因此，对于低危AML患者而言，还需要考虑其他因素进而对低危AML患者进行更精细的治疗分层。

越来越多的研究表明，持续存在可测量残留病灶（MRD）的患者复发风险高、预后差，所以MRD对于缓解后治疗方案的选择是一个重要的考虑因素。但缓解后治疗方案决策的最佳时间点仍无定论。基于此，南方医科大学南方医院刘启发教授及其团队回顾性分析了低危AML年轻成人患者CR1后动态监测MRD与缓解后治疗方案对预后的影响。

研究方法

自2012年1月1日至2017年12月30日，研究者从华南血液专科联盟数据库连续筛选出642例新诊断的初治低危AML患者，最终纳入了403例达到CR1的患者。低危AML的定义基于NCCN标准，包括NPM1突变、RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11和CEBPA双突变。根据缓解后治疗方案的不同，患者分为三组：化疗组（CMT）、auto-HSCT组和allo-HSCT组。既往未进行HSCT且接受了至少两个周期巩固化疗的患者纳入CMT组；化疗后复发且后续接受了HSCT的患者仍纳入CMT组。纳入标准：①14-60岁；②低危AML；③CR1。因为有FLT3-ITD等位基因比率检测结果的患者较少，且FLT3-ITD突变患者尚未达到使用索拉非尼治疗的共识，会有不可避免的偏倚，所以NPM1/FLT3-ITD突变的患者未被纳入研究（n=85）。末次随访日期为2021年5月31日。主要终点为5年累积总生存（OS）率，次要终点包括累积无病生存（DFS）率、累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）以及无移植物抗宿主病且无复发生存率（GRFS）。

研究结果

患者特征

该研究共纳入403例患者，CMT组173例，auto-HSCT组92例，allo-HSCT组138例。该研究中，MRD是原因变量，因此为确保MRD数据完整性，排除了在3个化疗疗程内77例MRD数据缺失的患者。在这77例患者中，CMT组40例（18.8%），auto-HSCT组14例（13.2%）以及allo-HSCT组23例（14.3%）（p=0.335），数据缺失率在三组之间无统计学差异。在allo-HSCT组，61例患者接受了匹配同胞供者（MSD）移植，77例接受了替代供者移植，在后者中，64例为单倍体供者（HID）移植，10例为匹配无关供者（MUD）移植以及3例为脐带血移植。入组患者的中位年龄为36（14-60）岁，CMT组中位年龄为44（16-60）岁，auto-HSCT组为35（17-55）岁，allo-HSCT组33（14-60）岁。CMT组患者的年龄高于auto-HSCT和allo-HSCT组的患者，有统计学意义（p值分别为p=0.002和p<0.001）。与CMT组相比，在allo-HSCT组中，需要两个周期才能达到CR的患者比例更高（p=0.026）。在allo-HSCT组中，第一次化疗后MRD⁺（MRD1⁺）、第二次化疗后MRD⁺（MRD2⁺）以及第三次化疗后MRD⁺（MRD3⁺）的患者更多（p=0.001、p=0.006、p<0.001）。三组患者基本特征具体如图1。

图1

生存分析

入组患者CR1至复发的中位时间为10.4（5.2-50.7）个月，CMT组为9.7（5.2-50.7）个月，auto-HSCT组为11.0（6.1-38.2）个月，allo-HSCT组为14.0（5.8-47.2）个月（p=0.018）。与CMT组相比，allo-HSCT组CR1至复发的时间更长，差异有统计学意义（p=0.006），但allo-HSCT与auto-HSCT（p=0.181）或auto-HSCT与CMT组（p=0.191）之间无统计学差异。CMT组的5年CIR为31.3%（95%CI，24.5-38.3%）,auto-HSCT组为20.6%（95%CI，13.1-29.5%），allo-HSCT组为13.1%（95%CI，8.1-19.3%）（p<0.001）（图2a）。多变量分析表明，allo-HSCT组的CIR显著低于CMT组（HR，0.176[95%CI，0.096–0.324]；p<0.001）和auto-HSCT组（HR，0.330[95%CI，0.170–0.639]；p=0.001），且auto-HSCT组的CIR也低于CMT组（HR，0.535[95%CI，0.320–0.893]；p=0.017）。5年累积NRM在CMT、auto-HSCT和allo-HSCT组分别为1.2%（95%CI，0.2-3.8%）、3.3%（95%CI，0.9-8.5%）和11.6%（95%CI，6.9-17.6%）（p<0.001）（图2b）。allo-HSCT组的NRM显著高于CMT组（HR，10.605[95%CI，2.449–45.923]；p=0.002）和auto-HSCT组（HR，3.710[95%CI，1.080–12.744]；p=0.037），但auto-HSCT和CMT组之间无统计学差异（HR，2.858[95%CI，0.478–17.090]；p=0.250）（图2b）。

CMT组的5年DFS率为67.5%（95%CI，60.0-74.0%），auto-HSCT组为76.1%（95%CI，66.0-83.6%），allo-HSCT组为75.3%（95%CI，67.2-81.7%）（p=0.166）（图2c），在单变量分析中，3组的5年DFS率无统计学差异。但是，多变量分析表明allo-HSCT组（HR,0.372[95%CI,0.234–0.591];p<0.001）和auto-HSCT组（HR,0.595[95%CI,0.360–0.984];p=0.043）比CMT组有更好的DFS。3组5年OS率分别为79.8%（95%CI，73.0–85.0%）、81.3%（95%CI，71.7–88.0%）和79.7%（95%CI，72.0–85.5%）（p=0.892）（图2d）。在单变量和多变量分析中，缓解后治疗方案的选择并不是OS的独立影响因素。在多变量分析中，较高的白细胞计数（≥50×10⁹/L）、两个周期化疗达到CR、MRD2⁺和MRD3⁺是DFS和OS的危险因素。

图2

动态监测MRD的亚组分析

研究者为了探索通过多参数流式细胞仪（MFC）动态监测的MRD、缓解后治疗方案选择和低危AML临床结局之间的关联，根据MRD1、MRD2和MRD3的动态变化进行了亚组分析。患者分为四个亚组：（I）亚组A，1个疗程化疗后达到MRD^-（MRD1^-/MRD2^-/MRD3^-）；（II）亚组B，2个疗程化疗后达到MRD^-（MRD1⁺/MRD2^-/MRD3⁻）；（III）亚组C，3个疗程化疗后达到MRD^-（MRD1⁺/MRD2⁺/MRD3⁻）；（IV）亚组D，3疗程化疗后持续MRD⁺（MRD1⁺/MRD2⁺/MRD3⁺）或MRD复阳（从MRD^-到MRD⁺）。在亚组A和亚组B中，CMT组、auto-HSCT组和allo-HSCT组患者的OS无统计学差异（p值分别为p=0.340和p=0.627）。但在两个亚组中，CMT和auto-HSCT组患者的GRFS均优于allo-HSCT。在亚组C中，allo-HSCT组的DFS率优于CMT组（p=0.009）。在亚组A、B、C中，缓解后治疗方案的选择对OS并未有显著影响。但在亚组D中，allo-HSCT组的OS优于CMT组和auto-HSCT组（p值分别为p=0.011和p=0.029）。具体如图3。

图3

研究结论

该研究首次尝试根据动态监测MRD的结果，探索低危AML患者缓解后治疗方案的最佳选择。研究结果表明，对于3个化疗周期内可以达到MRD^-患者，推荐首次缓解后强化化疗；对于3个化疗周期持续MRD⁺或MRD复阳的患者，推荐接受allo-HSCT治疗。该回顾性研究还是有一定缺陷，比如，有的偏倚无法避免；CMT和HSCT组之间患者年龄的不平衡；在亚组分析中，某些亚组的患者例数过少。总之，该研究还需要前瞻性临床试验的数据支持。

参考文献：Sijian Yu, Tong Lin, Danian Nie, et al. Dynamic assessment of measurable residual disease in favorable-risk acute myeloid leukemia in first remission,treatment, and outcomes. Blood Cancer J. 2021 Dec 6;11(12):195. doi: 10.1038/s41408-021-00591-4.