二十年后，重新设计STAR*D研究

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抑郁症的序贯治疗研究（STAR*D）于2001年启动，是精神医学的里程碑之一，被视为理解真实世界临床转归的三大有效性研究之一。STAR*D研究旨在解决抑郁症“下一步治疗”头对头数据缺乏的问题；该研究自身也证明，三分之二的患者需要这些数据。

STAR*D研究为人们理解抑郁症的现象学及病程作出了重要的贡献。然而，该研究的设计也遭到了严厉的批评，原因在于没有充分体现出不同治疗手段之间的差异，带来了一种“怎么治都差不多”的治疗虚无主义感。客观上看，STAR*D研究纳入的治疗手段机制较窄，主要是单胺类药物，有效性差异不大，可能正是关键所在。

二十年后的今天，抗抑郁治疗手段的选择范围已大大拓宽，但新的治疗手段应排在哪个位置，目前尚不十分清楚。尽管美国国立精神卫生研究所（NIMH）已不再支持此类头对头研究，但这一时间点给了我们一个重新审视STAR*D研究的机会——如果今天让我们去设计STAR*D研究，它会是什么样的？

传承经典

STAR*D研究的一些优点使其在过去二十年内始终拥有先进性，尤其是注重有效性（effectiveness）而非疗效（efficacy）。该研究认识到，共病在心境障碍患者中极为常见；要想得到可以外推的研究结果，纳入（而非排除）共病患者至关重要，而这种对于真实世界的关注如今已得到了广泛的接受。另一方面，尽管人们已经利用大型的临床及行政数据集研发出了伪随机对照设计，但由于排除混杂因素难度很大，真正的随机化设计仍是金标准。因此，STAR*D研究如果要升级为STAR*D²研究，仍将是一项随机有效性研究。

其次，STAR*D研究强调了基于评估及流程的治疗的价值，对医生及患者报告的转归指标进行了整合，以确保治疗的系统化及标准化。STAR*D研究中的评估依赖于远程临床晤谈及自评量表，而STAR*D²研究则有望借助如今已无处不在的手机，实现更灵活的评估及流程化治疗。

最后，STAR*D研究使用了均衡-分层随机化设计。这一点饱受诟病，但积极的一面在于很早就将患者完全视为治疗的合作伙伴，后者可以选择退出他们不能接受或不太吸引人的治疗组。鉴于目前可供选择的抗抑郁治疗手段很多，且其中一些治疗手段的疗程及治疗地点与其他治疗很不一样，考虑外部效应就变得非常重要。治疗手段本身的表现固然需要考察，但抑郁症患者的接受度也是需要评估的重要研究转归，正如STAR*D研究所做到的。

与时俱进

图1 STAR*D研究治疗流程（Preskorn SH. 2009）

STAR*D研究的第一步治疗药物为经典的SSRI类药物西酞普兰，结合基于评估的治疗。二十年后的今天，通过使用移动应用程序，我们不仅可以让评估更省时省力，还可以向所有受试者提供一些循证学治疗手段，如认知行为治疗（CBT）。有人会说，这种治疗模式并非当前临床的常规做法；然而考虑到此类干预措施的成本极低且适用范围广，未来的治疗可能会朝这一方向发展。因此，第一步的治疗药物可以不变，使用一种非原研SSRI（with a generic selective serotonin reuptake inhibitor），但可以使用基于App的CBT提升疗效。

第二步，对西酞普兰治疗无反应的患者被随机分入换药组（安非他酮/舍曲林/文拉法辛/CBT）或增效治疗组（安非他酮/丁螺环酮/CBT）。如今，已有多种非典型抗精神病药获批用于增效抗抑郁，包括喹硫平、阿立哌唑及依匹哌唑；关键性研究表明，这些药物的疗效有别，耐受性更是存在显著差异，有必要加以比较。第二步及之后，受试者可以选择接受由治疗师开展的远程CBT治疗。

STAR*D研究的第三步，换用米氮平/去甲替林或联用锂盐增效的效果欠佳，而联用甲状腺素T3增效展现出了轻度的疗效。这些结果显示，继续从一种单胺类抗抑郁药换为另一种的疗效似乎不太理想。近年来，FDA批准了一些起效快速的难治性抑郁治疗药物，STAR*D²研究可以考虑对这些药物进行比较，如艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂，以及其他一些有望获FDA批准的新型治疗手段，如安非他酮/右美沙芬合剂或zuranolone（如，谷氨酸能或GABA能机制的新药）。

（延伸阅读：基于抗抑郁药治疗反应的三种抑郁症亚型）

此外，第三步可以考虑采用基于贝叶斯统计的“胜者为王”（play the winner）设计，即去除无效的治疗组，增补新的有潜力的治疗组。鉴于研究期间可能出现获FDA批准的潜在突破性治疗，这种灵活的策略可以确保研究不会“结束即过时”，或至少能获得较多的信息。

第四步可以重复第三步的治疗选择，将受试者再次随机化分组，使其能够基于个人意愿接受到另一种干预（如，另外两种治疗手段之一）。这一变化可以提高受试者的可接受度，确保他们有机会接受到更丰富的干预措施。

第五步可以包括电休克治疗，并将其与经颅磁刺激进行比较。事实上，按最初的规划，电休克治疗正是STAR*D研究的第五步。到了这一步，受试者将会破盲，但评分者的盲法设置不受影响。完成第一步、第二步或第三步治疗后，患者也可以选择直接电休克治疗，提供有关早期电休克治疗可接受度及转归的急需数据。

STAR*D2研究还将在研究设计及治疗实施方面引入更多的创新。例如，所有受试者将接受CYP450基因变体检测，以指导剂量调整。每一步治疗的持续时间均为4周，4周内症状改善幅度小于20%的患者将直接进入下一步治疗。STAR*D研究中，找到一种有效的治疗手段可能需要12个月；随着起效更快的药物进入临床，以及人们认识到早期治疗无效与转归不佳相关，人们已经可以在4个月内尝试4种干预手段。

最后，STAR*D²研究将包括为期12个月的盲法随访，每个月开展一次评估。与STAR*D研究不同，此阶段的患者留存情况将成为研究的一个关键转归；那些复燃及复发的患者可以重新进入下一个阶段的急性期治疗，使得在同一个平台研究补救治疗成为可能。

未来已来

了解哪些治疗手段对抑郁症最有效，以及如何排序，都是迫切的临床需求。随着新一代干预措施的出现，这个问题变得更加关键。

过去二十年内，NIMH已经将资金从大型临床试验转向更基础的神经科学研究。虽然后者可能带来长期红利，但它们解决不了患者和医生眼前的问题——下一步再怎么治。如今，我们已经打通了临床研究招募/评估与电子病历系统，这一能力为开展效率更高、受试者代表性更强、成本更低的研究创造了史无前例的契机。新一代精神科临床研究人员能否接受这一挑战，让我们拭目以待。

文献索引：Perlis RH, Fava M. Is It Time to Try Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) Again? JAMA Psychiatry. 2022 Feb 9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2021.4281. Epub ahead of print. PMID: 35138341.