再登NEJM ｜ KEYNOTE-522研究第四次中期分析结果公布，帕博利珠单抗或将打开早期TNBC治疗新局面

2022年2月10日，NEJM发表了早期三阴性乳腺癌（TNBC）使用帕博利珠单抗新辅助治疗的III期临床试验KEYNOTE-522的第四次中期分析结果，报告了主要研究终点之一3年无事件生存（EFS）率，帕博利珠单抗+化疗的EFS率（84.5%）显著优于安慰剂+化疗（76.8%）。

研究背景

KEYNOTE-522研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在早期TNBC患者中，比较新辅助化疗联合帕博利珠单抗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的疗效及安全性。2020年于NEJM发表的早期结果显示，新辅助化疗联合帕博利珠单抗可提高病理学完全缓解率。现报告其中一主要研究终点EFS的3年随访结果和更新的安全性数据。

研究方法

患者

该研究入组初治的未转移的、T1cN1-2或T2-4N0-2、ECOG评分0-1、脏器功能良好的TNBC患者，按2:1随机分配至帕博利珠单抗+化疗组或安慰剂+化疗组。随机分配前，根据患者的淋巴结状态（+或-）、肿瘤大小（T1/T2或T3/T4）以及卡铂给药频率（q1W或q3W）进行分层。

研究设计

图1. 试验设计^[2]

在新辅助治疗阶段，患者接受帕博利珠单抗（200mg）（帕博利珠单抗+化疗组）或安慰剂（安慰剂+化疗组）静脉输注（q3W），联合紫杉醇（80mg/m²，q1W，4周期）和卡铂（AUC 5，q3W，或AUC 1.5，q1W，4周期），后序贯多柔比星（60mg/m²，q3W，4周期）或表柔比星（90mg/m²，q3W，4周期）和环磷酰胺（600mg/m²，q3W，4周期）。

患者于新辅助治疗后3-6周进行手术，其手术方式包括，保乳术或乳房切除术伴前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术。

在辅助治疗阶段，患者接受放疗和帕博利珠单抗（200mg）（帕博利珠单抗+化疗组）或安慰剂（安慰剂+化疗组）静脉输注（q3W，9周期）。辅助帕博利珠单抗或安慰剂可以与放疗同时开始，也可以在放疗结束后两周开始。不允许卡培他滨辅助治疗。

研究终点

主要研究终点为病理完全缓解率（pCR，ypT0/Tis ypN0）和EFS，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发恶性肿瘤、任何原因所致死亡。次要研究终点包括所有患者和PD-L1阳性患者的总生存（OS）率，PD-L1阳性患者的EFS，以及所有患者和PD-L1阳性患者的pCR率。探索性研究终点为无远处进展或无远处复发生存期。对所有接受至少一种试验药物或接受手术的患者进行安全性评估。

研究结果

研究共纳入1174例患者（帕博利珠单抗+化疗组784例 vs 安慰剂+化疗组390例）。第四次中期分析（数据截止日期，2021年3月23日）中位随访时间39.1个月（30.0-48.0）。帕博利珠单抗+化疗组中123例患者（15.7%），安慰剂+化疗组中93例患者（23.8%）发生事件（HR 0.63；95%CI，0.48-0.82；P<0.001）（图2）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组EFS有显著改善。帕博利珠单抗+化疗组36个月EFS率为84.5%（95%CI，81.7-86.9），安慰剂+化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7），两组中位EFS均未达到。

图2. EFS（治疗意向人群）

EFS分析中最常见的事件为远处复发，发生于帕博利珠单抗+化疗组的60例患者（7.7%）和安慰剂+化疗组中51例（13.1%）（表1）。

表1 EFS分析中首次事件小结

此次中期分析的OS率数据尚不成熟。帕博利珠单抗+化疗组中有80例（10.2%）患者死亡，安慰剂+化疗组中有55例（14.1%）患者死亡（HR 0.72；95%CI，0.51-1.02）（图3）。帕博利珠单抗+化疗组36个月OS率为89.7%（95%CI，87.3-91.7），安慰剂化疗组为86.9%（95%CI，83.0-89.9）；两组均未达到中位OS。

图3. OS（治疗意向人群）

在安全性方面，新辅助和辅助治疗期间，783例帕博利珠单抗+化疗组患者中有77.1%发生与试验治疗相关的≥3级不良事件（AE），安慰剂+化疗组389例患者中为73.3%。恶心、脱发和贫血是最常见的AE（表2）。帕博利珠单抗+化疗组27.7%的患者和安慰剂+化疗组14.1%的患者由于治疗相关AE终止试验。

表2 AE

小结

KEYNOTE-522研究此次中期分析表明，在早期TNBC患者中，帕博利珠单抗联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用，使EFS事件的风险显着降低了37%，明显提高生存获益，为高危早期TNBC的免疫治疗开创了新局面。

参考文献：

1. Schmid P, Cortes J, Dent R, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, Denkert C, Park YH, Hui R, Harbeck N, Takahashi M, Untch M, Fasching PA, Cardoso F, Andersen J, Patt D, Danso M, Ferreira M, Mouret-Reynier MA, Im SA, Ahn JH, Gion M, Baron-Hay S, Boileau JF, Ding Y, Tryfonidis K, Aktan G, Karantza V, O'Shaughnessy J; KEYNOTE-522 Investigators. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567. doi: 10.1056/NEJMoa2112651. PMID: 35139274.

2. https://www.esmo.org/meetings/esmo-congress-2021