新冠疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）的诊断和治疗（二）

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疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环中的血栓形成。上一篇我们分享了Frederikus A Klok等人讨论的有关VITT的流行病学、病理生理和诊断的内容【详情见：新冠疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）的诊断和治疗（一）】，本篇我们继续讨论VITT的治疗、预后和随访。

治疗方法

VITT的治疗管理基于三个组成部分：自身免疫调节、抗凝治疗、并发症的处理（图1）。

图1

1. 调节自身免疫

VITT共识文件和指南推荐使用自身免疫性肝素诱导性血小板减少症（II型HIT）的治疗方法来治疗VITT，已有病例报告和研究的支持。

静脉注射免疫球蛋白是治疗VITT的重要药物，不但可以中和肝素抗体，快速降低肝素诱导的血小板减少症高凝性，还可以抑制VITT介导的血小板活化，推荐剂量为1g/kg/d。5例挪威患者中有4例患者在病程早期或晚期频繁输注血小板并没有实现血小板增加，反而在接受静脉注射免疫球蛋白（和泼尼松）治疗后，显示血小板计数增加。此外，血浆置换可用于治疗严重或治疗难治性疾病，如严重血小板减少或广泛血栓形成。在加拿大和英国的研究中，有3例VITT患者接受血浆置换后，血小板基数增加，D-二聚体浓度降低，3例患者均存活。

避免使用肝素和血小板输注是治疗VITT的关键，因为这些疗法可能进一步激发自身免疫和/或加剧凝血功能障碍。类固醇和利妥昔单抗可用于治疗严重或难治性VITT，但因治疗经验不足，还无法确定其疗效。

2. 抗凝治疗

VITT患者应接受抗凝治疗，以防进一步的血栓和并发症。目前尚不明确肝素是否会加重VITT的临床表现，所以抗凝治疗需采用非肝素的药物治疗，如直接口服抗凝剂、阿加曲班等。在抗凝药物的选择方面，因为直接口服抗凝剂治疗脑静脉窦血栓形成和内脏静脉血栓形成的证据不足，血小板减少和出血的风险高，所以临床治疗中可优先使用静脉给药，在疾病的亚急性或慢性阶段，再改为直接口服抗凝剂。

对于血小板减少、D-二聚体浓度显著升高但无血栓形成的患者，非肝素抗凝也是主要的治疗方法。对于已有脑静脉窦血栓形成或内脏静脉血栓形成的患者，需考虑进行血管内治疗。急性肺栓塞的治疗应基于疾病危险分层，对高危肺栓塞患者进行再灌注治疗。

3. 并发症处理

VITT初治最严重的并发症是大出血，尤其是存在内脏静脉血栓形成或脑静脉窦血栓形成的患者。对于出现活动性出血或血小板计数低于30×10⁹/L的患者，其抗凝治疗的药物需慎重选择，除血浆置换外，还可以考虑低强度的抗凝治疗或血小板输注后（最好是静脉输注免疫球蛋白后），再进行抗凝治疗。对于纤维蛋白原浓度低于1.5g/L的患者，建议输血以纠正相关的低纤维蛋白原血症。此外，处理脑静脉窦血栓时，需警惕颅内压升高，甚至需要进行去骨瓣减压术，如果患者突发癫痫，还需给予抗癫痫药物。所以，VITT合并脑静脉窦血栓的患者应进行多学科联合治疗。对于内脏静脉血栓形成的患者，可能出现出血、休克、腹膜炎、肠穿孔或梗死等严重的需手术治疗的并发症。其他需采取专业应对措施的VITT并发症还包括肾上腺出血、肢体缺血、急性冠状动脉综合征等。

疾病预后和随访建议

VITT在2021年3月被首次提出，有关患者疾病自然史和预后的数据很少。挪威、德国和奥地利的2项有关VITT的报告中提出，VITT相关的死亡率分别为60%和55%。英国疑似和确诊VITT的病例中，23%的患者死亡。以上均为早期死亡率。值得注意的是，脑静脉窦血栓形成伴脑出血和血小板计数低于30×10⁹/L的患者，其死亡率为47%-73%。近期报告的VITT死亡率低于早期报告的死亡率，可能与发现较多轻型VITT患者、及时进行疾病治疗或疾病管理的经验增加有关。

根据早期经验，抗PF4抗体在大多数患者体内至少持续数月。部分患者血小板计数恢复正常后再次出现血小板减少，可能是因为静脉注射免疫球蛋白作用半衰期较短，作用时间短。这些患者需再次注射免疫球蛋白。

Frederikus A Klok等人建议VITT患者出院后密切随访，每2-3天检测血小板计数、纤维蛋白原浓度、D-二聚体浓度，持续2周；抗PF4抗体检测每周一次，持续4周，然后每月一次，持续6个月。

VITT是新冠疫苗接种后的一种严重的不良事件，但VITT患者仅接种一剂腺病毒载体疫苗很难达到高水平的免疫力，所以还需继续接种新冠疫苗。Frederikus A Klok等人表示，VITT患者应避免继续接种腺病毒载体疫苗的接种，可选择mRNA疫苗，但是其安全性还未得到证实。VITT患者需在血小板计数和D-二聚体浓度稳定在正常范围内，继续接种新冠疫苗，接种前后需监测血小板计数。

总结和展望

临床上对VITT的研究从最初发现到现在已有了很大的进步，诊断标准已被广泛认可，当前亟需解决的问题是明确VITT的病理生理机制，需要明确诱发VITT的具体成分，这个结果可能会影响未来新冠疫苗的研制和接种。另外，由于VITT患者数量少，疾病自然史还需在未来不断完善。

参考文献：Klok FA, Pai M, Huisman M V., Makris M. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Lancet Haematol [Internet]. 2022;9(1):e73–80. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00306-9