新冠疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）的诊断和治疗（一）

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新型冠状病毒肺炎流行以来，对全球人民的健康、生活和经济产生了重大影响。截至2021年9月13日，全球报告新冠肺炎确诊病例超过2.2亿例，死亡病例超过460万例。为应对新冠肺炎，各类新冠疫苗以惊人的速度研发、测试和推出。截至2021年7月26日，180个国家已接种了38.5亿剂新冠疫苗。虽然疫苗的接种对阻碍新冠肺炎传播和演变起到重要作用，但接种人群也出现了一些潜在的副作用。

在新冠疫苗接种相关的副作用中，以血小板减少和血栓形成较为严重，尤其在接种腺病毒载体疫苗的人群中有大量报道。来自挪威、德国和英国的3个科研小组报道了腺病毒载体疫苗接种后，在患者中发现了伴有血小板减少和抗血小板因子4（抗PF4）抗体的脑静脉窦血栓形成，并将这种新综合征命名为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT）。基于这个观点，Frederikus A Klok等人讨论了VITT的流行病学、病理生理、诊断和治疗管理等。本文将VITT流行病学、病理生理和诊断部分整理如下，供读者参考。

流行病学

目前，国外VITT的病例报告主要见于腺病毒载体疫苗的接种人群。因接种疫苗类型、人群的年龄和性别的差异、数据统计分析的方式不一致，VITT发病率在不同人群之间存在很大差距（1/26000，挪威；第一剂1/67302，第二剂1/518181，英国；1/583000，美国）。

在英国220例确诊或疑似VITT的病例中，以≤60岁（85%）、女性（54%）多见。从首次接种腺病毒载体疫苗到出现症状的中位时间为14天（范围10-16天），97%患者在5-30天内出现症状。

病理生理

VITT是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环中的血栓形成。VITT患者会出现消耗性凝血功能障碍，伴有血小板减少、低纤维蛋白原血症和D-二聚体浓度升高。VITT的病理生理学与肝素诱导的血小板减少症非常相似，这也是由抗PF4抗体引起的（图1）。但VITT的病理生理学仍未被完全了解，例如腺病毒载体疫苗是如何引发VITT，是由腺病毒感染引起还是疫苗制备中的杂质引起，虽然已有多项研究提出不同的假设，但结果还需要进一步研究论证。

图1

临床诊断

1. 临床体征

· 血小板减少

出现症状时患者平均血小板计数为47×10⁹/L，只有11例患者血小板计数超过150×10⁹/L，且入院治疗后，仅有2例患者的血小板计数未降至150×10⁹/L以下。

· 血栓形成

出现症状时，患者的D-二聚体浓度显著升高（>4000纤维蛋白原当量单位[FEU]），在全身多处会出现静脉血栓。据英国统计结果，脑静脉窦血栓形成是最常见的血栓并发症，在110例VITT确诊患者中，40例（50%）患者出现继发性脑出血。深静脉血栓和肺栓塞也是疑似和确诊VITT病例中常见的症状，在英国220例疑似和确诊病例中，82人（37%）出现深静脉血栓和肺栓塞，41人（19%）出现内脏静脉血栓（主要是门静脉），47人（21%）出现动脉血栓，64人（29%）出现全身多处血栓。此外，一项尸检研究发现，VITT患者大静脉血管的受累比影像学检查估计的更为广泛和严重，显微镜下发现多器官微循环中出现血管血栓性闭塞。

2. 实验室检查

实验室检查应包括全血细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体浓度、纤维蛋白原浓度、肝肾功能。在典型的VITT中，患者表现为血小板减少，D-二聚体浓度高（通常为>5-10000 FEU），纤维蛋白原浓度中度降低，正常或轻度升高的活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间。

如果患者出现血小板减少和血栓形成，应进行酶联免疫吸附试验（ELISA），若检验结果呈阳性，需通过功能性肝素诱导血小板活化试验（HIPA）、血清素释放试验（SRA）或血小板活化试验来确认。当疑似病例的以上几项检测结果均呈阳性，可考虑确诊为VITT。

3. 影像学检查

所有VITT患者都需要紧急进行针对性的影像学检查，包括脑部、肺部等的CT或磁共振血管造影术（MRA）、腹部B超等，检查是否有血栓形成。

4. 鉴别诊断

VITT的诊断需与免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜和灾难性抗磷脂综合征。免疫性血小板减少性紫癜患者的D-二聚体浓度和凝血试验正常，不出现血栓。血栓性血小板减少性紫癜的患者以微血管血栓形成为典型表现，而不是静脉血栓栓塞，实验室检查纤维蛋白原和D-二聚体浓度正常。灾难性抗磷脂综合征患者存在抗磷脂抗体缺乏，可与VITT进行区分。

5. 诊断标准

英国专家血液学小组在VITT的定义中提出了五个标准：在COVID-19疫苗接种后5-30天（或5-42天，如果出现单个深静脉血栓或肺栓塞）内出现血栓形成、血小板减少（血小板计数<150×10⁹/ L）、D-二聚体浓度超过4000 FEU、抗PF4 ELISA阳性的症状。若这5个标准均符合，可确诊为VITT，若没有符合全部5个标准，则被认定为疑似VITT。

6. 无血栓形成的VITT

有少量病例在腺病毒载体疫苗接种后5-30天出现严重头痛、血小板减少、D-二聚体浓度显著升高、抗PF4抗体强阳性，但未见血栓形成。Frederikus A Klok等人认为，这些病例属于VITT诊断的范围，应按照VITT的治疗方法进行治疗。

参考文献：Klok FA, Pai M, Huisman M V., Makris M. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Lancet Haematol [Internet]. 2022;9(1):e73–80. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00306-9