回顾性分析 | 高危细胞遗传学特征对CD19 CAR-T治疗R/R ALL儿童及年轻成人的预后是否有影响？

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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法从根本上改善了复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）儿童和年轻成人患者的预后，1年无复发生存率（RFS）接近60%。尽管初诊时与白血病相关的基因学异常与复发风险以及预后相关，但其在CAR-T细胞疗法等新治疗方法中的临床意义尚不清楚。我们已经知晓特定的细胞遗传学异常会影响患者对细胞毒性疗法和特定化疗药物的反应，且CAR-T细胞疗法的最初治疗病例表明某些细胞遗传学特征会导致不同的临床结果。尽管有其他研究的初步数据与上述结论矛盾，但有必要明确伴有常见细胞遗传学和基因组学异常的患者使用CAR-T细胞疗法治疗后的临床结局情况。

基于此，有研究者为探究在不同细胞遗传学特征的患者中靶向CD19 CAR-T细胞疗法的疗效是否不同，回顾性分析了靶向CD19 CAR-T疗法治疗R/R ALL或淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）儿童和年轻成人患者在各个细胞遗传学危险分层中的疗效和生存情况。

研究方法

该研究纳入了来自五个临床试验（NCT01626495、NCT02435849、NCT02374333、NCT02228096和NCT02906371）接受了靶向CD19 CAR-T细胞疗法的R/R ALL和LBL儿童及年轻成人患者，年龄为1-29岁；研究还纳入了自2012年4月至2019年4月在费城儿童医院接受tisagenlecleucel（靶向CD19 CAR-T细胞疗法）进行治疗的患者。研究纳入的大部分患者（n=195）接受了tisagenlecleucel治疗。此外，缺乏细胞遗传学数据的患者（n=5）被排除。

在CAR-T细胞治疗输注前，主治医师酌情给予患者淋巴细胞清除性化疗（lymphodepleting chemotherapy，LDC），推荐的药物为氟达拉滨（30mg/m²/天x4天）和环磷酰胺（500mg/m²/天x2天）（n=213）。患者LDC后以及输注前均接受阶段性骨髓穿刺活检，通过多参数流式细胞仪检测微小残留病（MRD）。但23例患者在入组时接受了疾病分期评估并在输注前接受了桥接化疗。根据3次检测中最高的原始细胞百分比定义输注前疾病负担：M1，<5%淋巴母细胞；M2，5-25%淋巴母细胞；M3，>25%淋巴母细胞。

高危细胞遗传学特征为KMT2A（MLL）重排、费城染色体（Ph⁺）、导致Ph染色体样表达模式的基因融合和突变（Ph-like）、亚二倍体（<44条染色体）和TCF3/HLF基因融合。Ph-like白血病通过靶向测序、微阵列芯片和荧光原位杂交来诊断。中危细胞遗传学包括21号染色体内部扩增（iAMP21）、IKZF1基因缺失或TCF3/PBX1基因融合。低危细胞遗传学包括超二倍体（>51条染色体）和ETV6/RUNX1基因融合。如果未发现上述细胞遗传学异常，该患者被归类为细胞遗传学信息不充分（下面简称无信息组）。对于伴有多个细胞遗传学异常的患者，以最高风险细胞遗传学特征分层，如：1例患者细胞遗传学特征为IKZF1缺失且Ph⁺，被归类为高危。数据截止日期为2019年12月31日。

研究结果

患者基线特征

最终，该研究共纳入了拥有细胞遗传学特征数据的231例患者。在231例患者中，74例（32%）为细胞遗传学高危组：25例（34%）KMT2A重排，18例（24%）Ph⁺，19例（26%）Ph-like，8例（11%）亚二倍体和4例（5.4%）TCF3/HLF基因融合；28例（12%）患者为细胞遗传学中危组：10例（36%）iAMP21，10例（36%）IKZF1基因缺失，8例（29%）TCF3/PBX1基因融合；43例患者（19%）为细胞遗传学低危组：30例（70%）为超二倍体，13例（30%）为ETV6/RUNX1基因融合。86例患者（37%）没有上述任何细胞遗传学异常，被归类为细胞遗传学无信息组。具体如下图1。

图1

疗效和预后分析

输注后第28天，总体完全缓解（CR）率为94%，高危组为93%（69/74）、中危组为86%（24/28）、低危组为98%（42/43），无信息组为97%（83/86），各组之间无统计学差异（p=0.23）。中位随访时间为27个月，组间无差异（p=0.7755）。高危组2年无事件生存（EFS）率为59%[95%CI 48-73]，中危组为50%[95%CI 33-76]，低危组为61%[95%CI 45-83]，无信息组为56%[95%CI 45-70]，组间无统计学差异（p>0.9）。高危组2年RFS率为63%[95%CI 52-77]，中危组为59%[95%CI 40-86]，低危组为63%[95%CI 47-84]，无信息组为55%[95%CI 43-70]，组间RFS无统计学差异（p=0.8112）。同样，累积复发率（CIR）组间也无统计学差异（p=0.8112），高危组2年CIR为33%[95%CI 22-44]，中危组为35%[95%CI 16-55]，低危组为29%[95%CI 16-45]，无信息组为37%[95%CI 26-48]。CR率、CIR率具体情况如图2。

图2

高危组2年总生存（OS）率为70%[95%CI 60-82]，中危组为66%[95%CI 50-87]，低危组为78%[95%CI 66-93]，无信息组为79%[95%CI 70-88]，组间OS率无统计学差异（p=0.5488）。然而，与其他所有患者相比，伴KMT2A重排患者的OS率较低，有统计学意义（p=0.0475，2年OS率：59%[95%CI 42-82] vs 76%[95%CI 70-83]）；而Ph⁺ B-ALL患者OS率较高，有统计学意义（p=0.07954，2年OS率：88%[95%CI 75-100] vs 73%[95%CI 67-80]）；但Ph-like患者OS率与其他患者相比无统计学差异（p=0.4880,78%[95%CI 61-100] vs 74%[95%CI 68-80]）。校正输注时年龄、性别、贝林妥欧单抗暴露时间和骨髓疾病因素后，多因素分析未发现与OS率相关的细胞遗传学风险组别。对同一变量校正后，多因素分析具体某个细胞遗传学异常与所有其他异常相比，发现伴有KMT2A重排的生存风险增高，有统计学意义（p=0.0212，校正后HR 2.59[95%CI 1.15-5.81]）；伴有KMT2A重排的婴儿患者（n=13）中，全因死亡风险增加了3.6倍[95%CI 1.04-12.75，p=0.0434]；具体如图3。

图3

研究结论

该研究表明，靶向CD19 CAR-T疗法可以使不同细胞遗传学异常R/R ALL和LBL患者达到持久缓解，并且在各个细胞遗传学风险分层的患者中，CR、RFS和OS率无显著差异，具有高危细胞遗传学异常的R/R ALL和LBL患者（包括伴有KMT2A重排的婴儿患者）具有较高的2年PFS率和OS率。研究CAR-T细胞治疗后的复发预测模型以及探索降低复发风险新疗法仍是未来寻求改善患者临床结局的重要途径。

参考文献：Allison Barz Leahy, Kaitlin J Devine, Yimei Li, et al. Impact of high-risk cytogenetics on outcomes for children and young adults receiving CD19-directed CAR T cell therapy. Blood. 2021 Dec 6;blood.2021012727. doi: 10.1182/blood.2021012727.