帕博利珠单抗联合利妥昔单抗治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的安全性和疗效

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滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。临床前研究已证明PD-1阻断可恢复抗肿瘤T细胞的功能并增强自然杀伤（NK）细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用。因此，靶向PD-1/PD-配体途径与诱导ADCC的抗CD20抗体利妥昔单抗联合可能具有协同作用。目前几乎没有关于探索PD-1抑制联合利妥昔单抗治疗复发难治性（R/R）FL的安全性和有效性的文献。研究者推断帕博利珠单抗联合利妥昔单抗将通过激活先天（NK细胞）和适应性（T细胞）免疫系统来提高临床活性，而且不会产生过多毒性，从而产生协同作用。因此，研究者进行了一项开放标签、单中心、2期研究进行相关探索，评估了帕博利珠单抗联合利妥昔单抗治疗复发FL患者的安全性和疗效。

研究方法

入组患者

这是一项由研究者发起的、开放标签、单中心、2期研究，评估帕博利珠单抗+利妥昔单抗治疗R/R FL患者的疗效和安全性。入组条件包括世界卫生组织分级为1-3A FL；≥1线既往治疗后复发或难治性疾病；利妥昔单抗敏感性疾病（定义为在最近一次含利妥昔单抗的治疗后持续至少6个月的完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态<2分；中性粒细胞绝对计数至少为1.0×10⁹/L；血小板计数至少为50×10⁹/L；以及肝、肾、心和肺功能良好。

研究设计

患者在第1周期的第1、8、15和22天静脉输注利妥昔单抗375mg/m²；从第1周期的第2天开始，每3周静脉输注200mg帕博利珠单抗，最多16个周期。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0进行不良事件（AE）分级。在第12周后，治疗期间每3个月以及治疗停止后1年每6个月进行一次反应评估，直到开始另一种抗癌治疗、疾病进展、死亡或研究结束。

研究终点

主要终点是总缓解率（ORR），定义为CR或PR患者的比例。次要终点包括CR率和PR率、无进展生存期（PFS；从第一次治疗给药到疾病进展或任何原因死亡）、总生存期（OS；从第一次治疗到死亡）和安全性。

研究结果

患者特征

2015年8月1日至2017年2月7日，30例患者参加了该试验，中位年龄为64岁（范围：43-84岁），57%为男性（表1）。22例（73%）患者的滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分≥2。26例（87%）患者患有III期或IV期疾病，15例（50%）符合高肿瘤负荷标准。既往治疗的中位线数为1（范围：1-4），最后一次治疗后的中位PFS为27.5个月（范围：3-162个月）。

表1

该研究的中位随访时间为34.9个月（范围：8.8-48.5 个月）。帕博利珠单抗治疗的中位持续时间为6.7个月（范围：2-13个月），26例患者（87%）完成了至少6个周期的治疗；10例（33%）患者完成了16个周期治疗，未提前停药。13例（43%）患者因疾病进展而停止治疗；6例（20%）患者因AE停药；1（3%）例患者因重新制定治疗方案提前停止治疗；没有患者因长期随访而失访。

安全性

所有患者均出现治疗相关AE；大多数为轻度至中度，5例患者（17%）有3级或4级AE（n=1；各3%），包括肝酶异常、腹泻、无菌性脑膜炎、胰腺炎、恶心和呕吐（表2）。80%的患者出现了免疫相关AE；大多数为低级别（3/4级：n=4，13%），最常见的免疫相关AE是腹泻（n=13，43%）、肝酶异常（n=12，40%）、口腔黏膜炎（n=10，33%）、甲状腺功能障碍（n=9，30%）和皮疹（n=7，23%）。至首次出现免疫相关AE的中位时间为35天（范围：1-207天）。评估的患者特征均未与免疫相关AE显著相关。16例患者（53%）发生了≥2级免疫相关AE。在免疫相关AE的管理方面，7例患者接受了口服皮质类固醇治疗（中位数为125天；范围：40-319天），3例患者仅因皮疹而接受了局部皮质类固醇治疗，其余患者进行观察直至缓解。

3例患者永久停止治疗，从未再次接受治疗。4例患者在中位28.5天（范围：14-51天）后再次接受帕博利珠单抗治疗，但由于治疗相关腹泻（n=3）或肺炎（n=1）复发而永久停止治疗。所有患者在停止治疗时均处于CR状态。1例患者再次接受帕博利珠单抗治疗并完成了所有16个周期治疗，没有进一步的免疫相关AE。未观察到与治疗相关的死亡。

表 2

疗效

30例患者的ORR为67%，其中15例（50%）患者为CR，5例（17%）患者为PR。达到最佳反应的中位时间为3个月（范围：2.5-9.0）。在获得CR的患者中，12/15例在第一次反应评估时达到CR，3例患者在第一次反应评估时为PR，在第二次反应评估时改善为CR。高肿瘤负荷患者和一线治疗后24个月内疾病进展（POD24）患者的ORR比低肿瘤负荷和没有POD24患者低（53% vs 80%，P=0.002；36% vs 84%，P=0.04）。

分析时发生了22起进展或死亡事件。中位PFS为12.6个月（95% CI，8.2-27.6；图1A）。达到CR或PR（n=20）患者的中位缓解持续时间为17.5个月（95% CI，8.7至未达到，图1B）。高肿瘤负荷（P=0.0001）和既往治疗后PFS<1年（P=0.008）与较差的PFS相关（图1C-D）。中位OS未达到，3年OS率为97%（95% CI，90-100；图1E）。性别、疾病分期、FLIPI、ECOG体能状态、既往治疗次数、POD24状态和免疫相关AE的发生与较差的PFS无显著相关性。在最后一次随访中，28例（93%）患者存活，7例（23%）处于缓解期，23例（77%）患者出现进展/复发，2例（7%）患者死于疾病进展。

图1

研究结论

在这项单臂、2期研究中，帕博利珠单抗联合利妥昔单抗治疗R/R FL患者的ORR为67%，CR率为50%，中位PFS为12.6个月，表现出良好的疗效和安全性。

参考来源：Loretta J. Nastoupil, Collin K. Chin, Jason R. Westin, et, al. Safety and activity of pembrolizumab in combination with rituximab in relapsed or refractory follicular lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (4): 1143–1151.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006240.