口服阿扎胞苷维持治疗可改善≥55岁不适合移植AML患者预后

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在新诊断的急性髓系白血病（ND-AML）患者中，强化化疗（IC）可获得较高的完全缓解（CR）率，但化疗达到CR后存在可测量的微小残留病（MRD）通常预示着患者会早期复发且总生存（OS）率较低。近年来，多项研究结果证实，以延长MRD阴性时间或将患者的MRD阳性（MRD⁺）状态转换为MRD阴性（MRD^-）状态为目标的缓解后维持治疗可延迟或预防AML患者复发并改善OS。既往已有多项临床研究探索了包括去甲基化药物（HMA）在内的用于CR期AML患者的维持治疗。口服阿扎胞苷（Oral-AZA；以前称为CC486）是一种HMA，允许延长给药方案，以延长每个治疗周期的药物暴露。

一项随机、III期QUAZAR AML-001试验显示，在诱导化疗后首次达到CR的≥55岁且不适合造血干细胞移植（HSCT）的AML患者中，与安慰剂相比，口服AZA维持治疗可使得其中位OS显著延长，分别为24.7个月 vs 14.8个月；中位无复发生存期（RFS）显著延长，分别为10.2个月 vs 4.8个月。近日，有研究者报道了AML-001试验进一步分析结果。

研究方法

该研究患者入选标准：年龄≥55岁，诊断时具有中危或低危细胞遗传学异常，在强化化疗（诱导±巩固治疗）后首次达CR或CR伴不完全血液学恢复（CRi），并且在研究筛选前其治疗医生认为不适合HSCT。患者在达到CR/CRi的4个月（+/-7天）内，以1:1的比例随机接受口服AZA 300mg或安慰剂，每日一次，第1-14天给药，28天为1个治疗周期。使用患者筛选时（完成诱导±巩固治疗后和随机化前≤28天）采集的初始骨髓穿刺标本确定基线MRD状态。数据分析截止日期为2019年7月15日。主要和关键次要终点分别为OS和RFS。在根据研究入组时MRD状态（MRD⁺或MRD^-）定义的患者亚组以及基线时MRD⁺和研究期间达到MRD缓解的患者亚组中评估生存结局。所有MRD分析均为探索性终点。

研究结果

患者分布和基线特征

MRD可评价队列包括463/472例（98.1%）随机化患者，其中口服AZA组患者为236例，安慰剂组患者为227例，其骨髓样本可用于基线和≥1次基线后访视的多参数流式细胞术（MFC）评价。基线时，口服AZA组可评价患者中的44%（N= 103）和安慰剂组可评价患者中的51%（N=116）为MRD⁺。大多数MRD⁺患者（60%）的基线白血病细胞＜0.5%（详见表1）。对于MRD⁺患者，根据基线细胞形态学评估的中位骨髓原始细胞百分比，口服AZA组为2.5%、安慰剂组为2.0%。总体而言，MRD⁺和MRD^-患者之间的基线特征基本相似：中位年龄分别为69岁（范围：55-84岁）和68岁（范围：55-86岁）；诊断时存在中危细胞遗传学的患者分别占84%和88%，ECOG PS评分为0分的患者分别占52%和46%，患者的CR（而非CRi）率分别为83%和79%，诱导后接受巩固治疗的患者分别为79%和82%（表2）。

表1：该研究随机化时患者的MRD状态图片

表2：按患者基线MRD状态和随机化治疗组分层的MRD可评价队列的人口统计学和疾病特征

基线MRD状态对患者生存期的影响

在每个治疗组内，基线时MRD+患者的中位OS明显短于MRD^-患者（图1），证实了MFC定义的≥0.1%为MRD⁺阈值的对患者不良预后的影响。同样，口服AZA组和安慰剂组基线时MRD⁺较MRD^-患者的RFS也均显著缩短。多变量分析证实，当控制治疗组（口服AZA或安慰剂）时，基线MRD状态（MRD⁺ vs MRD^-）与患者OS和RFS显著独立相关（表3）。

无论基线MRD状态如何，口服AZA均可改善患者生存期

与安慰剂相比，无论IC后MRD状态如何，口服AZA治疗均与患者从随机化时起的OS改善相关：基线MRD⁺亚组中，口服AZA组患者的中位OS为14.6个月而安慰剂组为10.4个月；基线MRD^-亚组中，两组患者的中位OS分别为30.1个月和24.3个月（图1A）。无论在基线MRD⁺还是在MRD^-亚组中，口服AZA与安慰剂相比，均可延长患者中位RFS（图1B）。多变量分析证实，当控制基线MRD状态时，与安慰剂相比，口服AZA治疗在患者OS和RFS方面均具有显著的独立获益（表3）。

图1：按基线MRD状态列出的口服阿扎胞苷与安慰剂组患者的预估OS（A）和RFS（B）

表3：患者OS和RFS的多变量分析，以基线MRD状态和治疗组作为协变量

口服AZA维持治疗可提高患者MRD缓解率

对于基线MRD⁺患者，口服AZA组研究期间MRD⁺向MRD^-状态的转化率（即MRD缓解）是安慰剂组的2倍，分别为37%和19%（OR为2.50）（表4）。然而，一些接受口服AZA治疗的患者即使在长期MRD⁺后也获得了MRD缓解：口服AZA组在随机化后＞6个月转变为MRD⁺的患者为24%，而安慰剂组仅1例患者在第8.1个月转变为MRD^-（表4和图2）。

表4：基线时MRD+的患者达到MRD缓解（≥2次连续评估时MRD^-）的情况

图2：MRD缓解患者情况

口服AZA延长了患者MRD^-的持续时间

在所有患者中，与安慰剂相比，口服AZA使研究期间任何时间MRD^-的中位总持续时间延长6个月（分别为11.0个月和5.0个月）（图3）。对于基线时为MRD^-的患者，与安慰剂相比，口服AZA延长了MRD^-的持续时间（中位数26.4个月 vs 10.4个月）。对于基线时为MRD⁺并在研究期间达到MRD^-状态的受试者；即MRD缓解者，口服AZA同样延长了MRD^-的持续时间（中位数为未达到 vs 12.9个月）。

图3：口服阿扎胞苷和安慰剂治疗期间MRD^-预估持续时间，不考虑患者基线时的MRD状态

研究结论

总体而言，QUAZAR AML-001研究中基于MFC的纵向MRD分析显示，与安慰剂相比，首次缓解的老年AML患者接受口服AZA维持治疗后OS和RFS改善（与进入研究时的MRD状态无关）且更有可能达到MRD^-，并且MRD-的总持续时间更长。

参考文献：Gail J Roboz , Farhad Ravandi , Andrew H Wei,et al. Oral azacitidine prolongs survival of patients with AML in remission independent of measurable residual disease status. Blood. 2022 Jan 7;blood.2021013404. Online ahead of print.