中国之声：国产双药联合治疗复发性/转移性晚期宫颈癌，DCR高达94.9%！

作者：小园XY

复发性宫颈癌预后差，根治性手术或放疗后的宫颈癌复发率为15%~61%，5年总生存率仅不到10%。对于复发性宫颈癌目前仍缺少最优的治疗方案。免疫治疗+抗血管生成药物已在多个瘤种中显示出协同抗肿瘤作用，这为进一步探索两药联合在晚期宫颈癌中的作用开辟了道路。

在本研究中两种国产药物的联合极大提高了PD-L1阳性复发性/转移性宫颈癌的有效率：两药物联合的有效率达到59%，疾病控制率高达94.9%。该研究是由中国学者牵头开展的一项II期前瞻性研究，研究结果2022年2月22日在线发表于JCO杂志。

研究背景

KEYNOTE-158研究显示，帕博利珠单抗在至少1种治疗方案进展的晚期宫颈癌患者中的客观缓解率（ORR）为14.3%，但是仅PD-L1阳性患者对帕博利珠单抗有应答。PD-L1在34.4%~96%宫颈癌患者中表达，但既往研究显示，仅一小部分PD-L1阳性患者可获益于PD-1/PD-L1抑制剂。因此，对于PD-L1阳性患者，仍需更多有效方案或新型方案。

GOG 240研究显示，一线贝伐珠单抗+化疗可显著改善晚期宫颈癌的总生存期（OS）和ORR。研究提示，抗血管生成药物在晚期宫颈癌中具有一定抗肿瘤活性。

既往还没有研究探索免疫治疗+抗血管生成药物在PDL-1阳性晚期宫颈癌中的疗效。因此，中国研究者开展了一项单臂II期研究，旨在评估信迪利单抗+安罗替尼用于PD-L1阳性复发性/转移性晚期宫颈癌二线及以上治疗的疗效和安全性。

研究方法

这是一项多中心、开放标签、单臂II期研究，纳入年龄18~75岁的PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的复发性/转移性宫颈癌患者。人组患者既往至少接受过一种系统治疗，或不能耐受化疗并符合入组条件。患者在每3周的第 1 天接受信迪利单抗（200mg）治疗，并在第1~14天接受安罗替尼（10mg，每天1次）治疗。主要终点是按RECIST v1.1标准由研究者评估的ORR。次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS和DCR。并对生物标志物进行了探索性分析。

主要结果

2019年到2020年期间，共筛选了51例患者，最终纳入42例患者并接受计划的治疗方案。所有患者均接受过含铂方案，其中，59.5%患者入组前接受过两种或三种化疗方案。92.9%（39例）患者既往接受过放疗，71.4%（30例）患者发生远处转移，其中31%（13例）患者为肝转移。3例患者在首次评估时停止治疗，因此，39例患者纳入安全性人群。

2021年7月13日数据截止时，中位随访时间为10.9个月，中位治疗持续时间为7.0个月，数据截止时，23.8%患者仍在接受治疗。

疗效分析

在Simon 1阶段试验中，9例患者达到部分缓解（PR）。在意向治疗（ITT）人群中，4.8%（2例）患者达到完全缓解（CR），50%（21例）患者达到PR，确认的ORR为54.8%，中位至缓解时间为1.7个月（图1），33.3%（14例）患者达到疾病稳定（SD），DCR为88.1%。

图1 ITT人群的中位至缓解时间

在疗效可评估人群中，ORR为59%，DCR达到94.9%，82.1%（32例）患者的靶病灶出现缩小（图2）。数据截至时，50%（21例）患者出现疾病进展（PD）或死亡。

图2 靶病灶自基线起的最佳变化

中位PFS为9.4个月，6个月PFS率为73.1%（图3），中位OS未达到，12个月OS率为73.8%。

图3 ITT人群PFS分析

与鳞状细胞癌（0%）相比，非鳞状细胞癌患者的ORR（69.7%）更高（P=0.003），中位PFS也更长（8.2个月 vs 5.8个月）（P=0.01）。

安全性分析

85.8% （36例）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见TRAE是甲状腺功能减退（33.3%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（21.4%）和高血压（19.0%）。

表1 安全性分析

生物标志物分析

探索性分析发现，与SD或PD人群相比，达到CR或PR患者的中位PD-L1 CPS评分更高（P=0.006）(图4)。此外，高水平肿瘤突变负荷（TMB）和低水平TMB患者的ORR（P=0.056）和PFS无显著差异（P=0.585）。

图4 按CR/PR和SD/PD分层的PD-L1表达水平

与野生型相比，STK11突变、JAK2突变患者的中位PFS更短（STK11：HR, 0.09，P=0.016；JAK2: HR, 0.12，P=0 .005；STK11 or JAK2: HR, 0.08，P＜0 .001）（图5）。

图5 按不同基因突变分层的PFS分析

讨论与结论

该研究首次前瞻性评估了免疫治疗+抗血管生成药物在仅PD-L1阳性晚期宫颈癌患者中的疗效。研究显示，信迪利单抗+安罗替尼用于晚期宫颈癌二线及以上治疗时，显示出较好的疗效和可接受的安全性。值得注意的是，入组人群中，有60%患者既往出现过两次及以上复发，这提示，该联合方案在经多线治疗晚期宫颈癌中有较好的疗效。

参考文献

Qin Xu, Junjie Wang, Yang Sun et al.Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1–Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Prospective Phase II Trial.DOI: 10.1200/JCO.21.02091 Journal of Clinical Oncology.Published online February 22, 2022.

编辑：XY

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