2022 ASCO GU | 免疫治疗在肾细胞癌新辅助及辅助治疗中的探索

肾细胞癌（RCC）是泌尿生殖系统的常见恶性肿瘤之一，根据NCCN 2022版肾癌诊疗指南（Version 4），目前非转移性RCC的标准治疗策略为局部肾切除术或根治性肾切除术，而针对手术前后的新辅助治疗与辅助治疗的用药则不甚明朗，NCCN指南针对II期及III期术后患者也给出了参加临床试验的推荐。近年来，随着免疫治疗的大热，免疫治疗这一策略在肾癌中也进行了积极的探索，2022年ASCO GU会议上，两项研究针对肾细胞癌患者新辅助治疗及辅助治疗中的免疫治疗策略进行了评估。医脉通编辑整理如下。

阿维鲁单抗/阿昔替尼在高危RCC患者新辅助治疗中的应用

研究背景

对于非转移性RCC患者，新辅助治疗带来的疾病降期或肿瘤退缩对手术的成功实施及后续的生存获益意义重大。之前有研究证实，免疫检查点抑制剂（ICI）可以改善高危RCC患者的DFS，而阿昔替尼应用于新辅助治疗所带来的原发肿瘤缓解也在II期研究中得到了验证。基于此，Neoavax研究对RCC患者中阿维鲁单抗/阿昔替尼在新辅助治疗中的联合应用进行了评估。

研究方法

Neoavax是一项单臂II期试验，旨在评估12周的阿维鲁单抗联合阿昔替尼术前新辅助治疗对高危非转移性透明细胞型RCC（ccRCC）患者的疗效。研究纳入40例高危非转移性ccRCC（cT1b-4cN0-1M0，3-4级）患者，患者基线特征如图1所示。

图1 患者基线特征

主要终点是RECIST 1.1标准下原发性肿瘤部分缓解率（PR）≥25%。次要终点为无病生存期(DFS)、总生存期(OS)和安全性。探索性终点为生物标志物分析。研究者对34例患者的治疗前活检组织和肾切除术样本进行了分析，评估了PD-L1（SP263）、CD8+、CD8-颗粒酶-B(CD8/GZMB)+、Foxp3+ 细胞、CD8/CD39+和MHC-I的表达。

研究结果

患者基线中位肿瘤直径为10.3（5.6-16.4）cm，12例（30%）患者的原发肿瘤实现PR（PT PR）。中位原发肿瘤缩小为20%（+3.8至-43.5）。中位随访时间为23.5个月，13例（32.5%）患者复发，中位复发时间为8个月（2-23），3例患者因疾病死亡。在12例实现PT PR患者中，10例（83%）无疾病进展，未达到中位DFS和OS，患者DFS如图2所示。

图2 患者DFS曲线

13例患者发生术后不良事件，其中4例为Clavien Dindo 3a级，1例为Clavien Dindo 4a级。1例患者因2级甲状腺功能减退而导致手术推迟三周。与治疗前活检组织相比，治疗后样本的PD-L1表达水平上升（p<0.0001），总CD8+表达水平上升（p<0.01）。通过对PT PR患者与未实现PT PR患者样本的对比，未能发现明显的免疫标志物差异。复发患者治疗后样本的总CD8+、上皮内CD8+、基质CD8+、上皮内CD8/CD39+（p<0.05）和总CD8/GZMB+（p=0.1）的表达水平较低。复发患者治疗前的活检样本未表现出显著差异。

研究结论

这是对阿维鲁单抗/阿昔替尼应用于高危RCC患者新辅助治疗的首次评估，这一方案可使原发肿瘤PR率达到30%，并改善了患者的DFS。与复发患者相比，未复发患者的CD8+表达水平显著上升，这提示既有的免疫应答得到了增强。该方案的安全性与预期一致，未发现新的安全信号。

24个月DFS率78.3%！KEYNOTE-564研究中位30个月随访结果更新

研究背景

KEYNOTE-564研究是一项双盲、多中心、III期随机研究，对于肾切除术后或肾及转移灶切除术后中高或高复发风险的RCC患者，KEYNOTE-564是首项获得阳性结果的辅助免疫治疗研究。中位随访24个月后结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了患者的DFS（HR 0.68，P=0.0010）。本次大会上，研究者公布了中位随访30个月的疗效和安全性结果。

研究方法

研究纳入组织学确认的ccRCC患者，患者疾病特征包括pT2、4级或肉瘤样、N0 M0，pT3或pT4、任何等级、N0 M0，任何pT、任何等级、N+ M0，或M1 NED（经肾切除术完全切除原发肿瘤及软组织转移灶后，1年内无疾病证据），患者在随机分组前的12周内接受了手术。主要终点是研究者评估的所有随机患者（ITT人群）的DFS。关键次要终点是OS。

研究结果

994例患者按1：1比例随机分配接受帕博利珠单抗（N=496）或安慰剂（N=498）治疗，患者基线特征如图3所示。

图3 患者基线特征

在2021年6月14日数据截止时，中位随访时间为30.1个月。在这一更新分析中，帕博利珠单抗仍维持了DFS获益（HR=0.63，p<0.0001），且包括M0伴中高复发风险（HR 0.68，95%CI 0.52-0.89）、M0伴高复发风险（HR 0.60，95%CI 0.33-1.10）和M1 NED（HR 0.28，95% CI 0.12-0.66）在内的亚组患者也有获益。帕博利珠单抗组和安慰剂组的预估24个月DFS率分别为78.3%和67.3%（图4）。

图4 ITT患者DFS曲线

共观察到66例OS事件，帕博利珠单抗组23例，安慰剂组43例（HR 0.52，95%CI 0.31-0.86；p=0.0048）；p值未超过统计假设检验边界，计划对该关键次要终点进行额外随访。帕博利珠单抗组和安慰剂组的预估24个月OS率分别为96.2%和93.8%。在额外随访中，未观察到新增的任何级别或3-4级不良事件，或由类固醇治疗免疫介导的不良事件。未发生与帕博利珠单抗相关的死亡事件。

研究结论

中位随访30个月的结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗在高复发风险RCC患者中显示出一致且有临床意义的DFS改善。未观察到帕博利珠单抗新的安全性数据。

参考文献

1. Axel Bex, Yasmin Abu-Ghanem, Johannes V. van Thienen, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of neoadjuvant avelumab/axitinib in patients (pts) with localized renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of relapse after nephrectomy (NeoAvAx)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 289).

2. Toni K. Choueiri, Piotr Tomczak, Se Hoon Park, et al. Pembrolizumab as post nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Results from 30-month follow-up of KEYNOTE-564[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 290).