陈治宇教授： “更精准”是CRC免疫治疗的主旋律

在刚刚过去的2021年中，消化道肿瘤免疫治疗取得了巨大的进展。PD-1免疫检查点抑制剂在晚期胃癌、转移性食管癌和转移性结直肠癌（CRC）一线治疗的临床研究中都可带来显著的生存获益^[1-5]。尤其是在CRC免疫治疗领域，研究显示在精选人群中通过做“减法”，仅凭单药免疫治疗即可带来比化疗+/-靶向治疗更长的生存，而且更少的不良反应，为患者带来更优的生活质量^[5]。这在“免疫+”风行的当下极其独特，而其背后的奥秘在于“精准”二字。

2015年，美国《新英格兰医学杂志》刊登了帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药用于经既往标准治疗无效的转移性CRC的II期临床研究，其结果显示，K药治疗错配修复基因表达缺陷（dMMR）CRC患者的免疫相关客观缓解率（ORR）为40%^[6]。2019年，Ⅱ期临床研究KEYNOTE-164结果显示K药对经治晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR型CRC患者有效，且安全性可控^[7]。

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-164研究公布的最终分析结果显示，K药在经治晚期MSI-H/dMMR CRC患者中显示出持久的抗肿瘤活性和延长的总生存期（OS），其中既往接受过≥1线治疗（队列B）的患者的中位OS高达47.0个月^[8]。

图1 KEYNOTE-164 最终OS分析结果

Ⅲ期KEYNOTE-177研究评估了K药对比标准化疗一线治疗MSI-H/dMMR 转移性CRC的疗效和安全性，结果表明K药组患者的无进展生存期（PFS）是化疗组的两倍（16.5个月 vs. 8.2 个月；HR=0.60；95%CI：0.45-0.80；P=0.0002）^[9]。

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-177研究公布了OS结果：在化疗组60%的患者进展后交叉到帕博利珠单抗组的情况下，K药组36个月的OS率仍达到61%，而化疗组为50%^[5]。

图2 KEYNOTE-177 OS分析结果

基于KEYNOTE-177研究证据，2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌和直肠癌指南将帕博利珠单抗作为不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC一线治疗优选^[10,11]。在2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南中，该方案被作为唯一I级专家推荐，证据级别1A^[12]。

如果说CRC免疫治疗“始于精准”，那么“更精准”是否是其未来的“主旋律”？除此之外，CRC免疫治疗发展的方向是什么？近日在“大默无限”肿瘤高峰论坛期间，本平台记者特别采访了复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授。

“做减法”的KEYNOTE-177

陈治宇教授：在过去一年，消化道肿瘤免疫治疗领域有不少研究已经改写了指南，改变了临床实践，但令人印象最深刻的研究当属KEYNOTE-177。KEYNOTE-177显示K药治疗MSI-H/dMMR mCRC可力压标准的化疗+/-靶向治疗，在ORR、DoR、PFS、PFS2以及OS都显示了具有显著统计学意义和/或临床意义的改善，而且相比标准治疗更安全，并给患者带来了长期生存。从过往化疗联合靶向药物到实现免疫治疗单药方案，KEYNOTE-177坚持“做减法”，并且通过其更优的生存获益数据实现了令人瞩目的成就，免疫治疗也自此成为MSI-H/dMMR晚期CRC一线治疗的基石和标准方案。

K药是MSI-H/dMMR晚期CRC的优选一线治疗

陈治宇教授：从2020年ASCO年会首次披露研究数据，到2021年ASCO年会公布OS结果，KEYNOTE-177研究证实K药一线治疗能够给MSI-H/dMMR mCRC患者带来持久获益，61%的患者的OS超过了3年。而且与化疗相比，免疫治疗的不良反应更低。化疗组≥3级以上不良事件的发生率达到66%，而免疫治疗组仅22%。

2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗，改变了晚期CRC治疗格局。对于晚期MSI-H/dMMR CRC患者，帕博利珠单抗单药从此确立了其一线治疗首选方案的地位，也就是说这类患者几乎不必再考虑其它治疗方式，可以直接选择这个治疗方案。

K药显著延长经治MSI-H/dMMR晚期CRC患者的OS

陈治宇教授：KEYNOTE-164研究评估了K药在既往接受过≥2线治疗（队列A）和接受过≥1线治疗（队列B）的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者中的疗效和安全性。

在2021年ESMO年会上，KEYNOTE-164研究公布了最终分析结果。队列A和队列B首剂给药至数据截止的中位时间为62.2个月（95%CI：60.8-65.2）和54.4个月（95%CI：52.7-56.7）。队列A的和队列B的ORR分别为32.8%和34.9%；3年持续缓解率（DoR率）分别为89.7%和95.5%。

队列A和队列B的中位PFS为2.3个月（95%CI：2.1-8.1）和4.1个月（95%CI：2.1-18.9）；中位OS分别为31.4个月（95%CI：21.4-58.0）和47个月（19.2-NR）。

KEYNOTE-164研究的最终分析表明，对于既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR CRC患者，K药同样能够带来显著生存获益，且安全性可控，未发现新的安全性信号。

MSI-H/dMMR开启CRC精准免疫治疗

陈治宇教授：MSI-H/dMMR CRC患者的原发肿瘤多位于右侧，而右半CRC患者的预后明显差于左半CRC患者。既往积极的化疗并不能给晚期MSI-H/dMMR患者带来预期的疗效，但是免疫治疗给这部分患者的疗效带来了革命性的改变。

通过检测微卫星稳定性（MSI）/错配修复基因（MMR）状态，区分出MSI-H/dMMR人群，通过K药单药治疗，就能让这部分患者获得长期生存。也就是说，用更小的损害，实现了更大程度的肿瘤控制，延长了患者的生存时间。

在肺癌领域，针对EGFR、ALK等驱动基因的靶向治疗给晚期非小细胞肺癌治疗模式带来了翻天覆地的变化，这些驱动基因在肺癌治疗中的地位毋庸置疑。在CRC领域，MSI/MMR同样如此。目前在CRC临床诊治过程中，首先通过MSI状态将患者分为MSI-H/dMMR型和微卫星稳定型（MSS）型，然后MSS患者还可以通过RAS、BRAF及HER2基因状态分型，最后根据不同分子分型给予最优化的治疗方案。

找到更高效、方便的生物标志物

陈治宇教授：KEYNOTE-177研究带来的一个启示就是，在个体化精准治疗时代，寻找能够帮助我们进行特异性选择、给患者带来最大临床获益的分子标志物非常重要。

除了MSI/MMR，目前得到认可的免疫治疗标志物还有肿瘤突变负荷（TMB）。2020年，基于KEYNOTE-158研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于标准治疗后进展的高肿瘤突变负荷（TMB-H）（≥10个突变/Mb，使用FDA指定的检测）不可切除或转移性实体瘤患者。KEYNOTE-158研究排除了CRC患者，但是在微卫星稳定的mCRC患者中，也有一部分是TMB-H群体，因为除了错配修复缺陷之外的DNA修复功能受损亦可能会导致TMB增加。其它有潜力的免疫治疗标志物还有肿瘤相关淋巴细胞浸润数量、T细胞亚群比例等。

一个好的生物标志物应该符合以下几个条件。首先，在不同地区、不同人群、不同临床研究中具有高度一致性和可重复性。其次，检测方法相对简单，无论是研究机构还是医院，包括基层医院，都可以方便地检测。例如，近年来液体活检应用越来越广泛，是否可以通过检测血浆进行MSI或TMB状态并实行动态监测，来判断免疫治疗的长期疗效，还需要进一步探索。

参考文献：

[1] Yelena Janjigian, Akihito Kawazoe, Patricio Yañez,  et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer[J]. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730.

[2] Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.

[3] J Xu, H Jiang, Y Pan, et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346.

[4] Li Z et al., First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590, ASCO 2021 Abstract #4049

[5]Andre T, Shiu K-K, Kim T W, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3500.

[6]Dung T Le, Jennifer N Uram, Hao Wang, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20.

[7]Dung T Le, Tae Won Kim, Eric Van Cutsem, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. J Clin Oncol. 2020 ;38(1):11-19.

[8]Dung T Le, et al. Pembrolizumab for previous treated, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer: final analysis of KEYNOTE-164.2021 ESMO #432P.

[9]Thierry André, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer[J]. N Engl J Med. 2020 3;383(23):2207-2218.

[10] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer, Version 3. 2021.

[11] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal Cancer, Version 2. 2021.

[12]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.