如何为需要预防CNS的DLBCL患者选择最佳HD-MTX给药时机？

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型。60-70%的病例通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）一线免疫化疗可获得治愈。该类患者一线治疗失败的主要原因为全身性疾病进展，然而，中枢神经系统（CNS）复发的发生率约为2-5%，CNS复发患者结局较差、生存期短，多数临床研究也将此类患者排除在外；并且CNS复发多为近期复发，因此CNS高危复发患者需要进行CNS预防。CNS-IPI评分是预测CNS复发最早的模型，4-6分患者的CNS复发率约为10%，而≥5分的CNS复发率则达15-30%。但CNS复发风险高的DLBCL患者目前最有效的预防模式尚不明确，可以鞘内注射（IT）也可以大剂量（HD）全身给药。但临床实践中通常使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）预防该类患者CNS复发，但应用HD-MTX的最佳时机目前仍不明确。基于此，有研究者分析了不同时机予以HD-MTX预防DLBCL CNS高复发风险患者的疗效。

研究方法

本研究对2007-2020年间在欧洲、澳大利亚和北美47家研究中心诊断为DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤非特指型（NOS）的≥16岁患者进行了一项多中心回顾性分析。如果患者接受以治愈为目的的一线R-CHOP或R-CHOP样治疗以及HD-MTX CNS预防，则纳入该研究。HD-MTX定义为任何静脉给药，旨在穿过血脑屏障并发挥预防作用的MTX剂量，给药≥1个周期。根据当地中心偏好确定HD-MTX给药时机，嵌入HD-MTX（i-HD-MTX）或治疗结束后HD-MTX（EOT-HD-MTX），i-HD-MTX定义为在末次R-CHOP前接受HD-MTX的任何患者。该研究目的是使用预先计划的把握度排除EOT-HD-MTX和i-HD MTX之间CNS复发率差异≥5%，即EOT HD-MTX的劣效性不超过5%。

研究结果

患者基线特征

该项国际、多中心回顾性研究共纳入1384例使用HD-MTX进行CNS预防的DLBCL患者，其中接受i-HD-MTX的患者为749例，接受EOT-HD-MTX的患者为635例。两组患者的基线比较一致（详见表1），CNS-IPI评分涉及的高危因素多数无统计学差异，仅在晚期患者比例有差异（i-HD-MTX 86.4% vs EOT 80.2%, P=0.002）。此外，i-HD-MTX组较EOT组在CNS-IPI评分方面有略高的趋势（P=0.083），但4-6分比例方面没有差异（45.1% vs 43.0%, p=0.45）。

80.5%的患者接受了基线PET-CT评估，50.8%的患者接受了基线CNS评价（9.3%接受了CT或MRI和脑脊液[CSF]分析，8.1%仅接受了CT或MRI，33.4%仅接受了CSF分析）。一线治疗方案的比例：R-CHOP-21方案占比87.4%，R-CHOP-14方案占比9.4%，R-CHOP样方案占比3.2%。91.8%的患者接受的治疗周期数≥6。46.1%的患者额外接受了鞘内预防，EOT-HD-MTX组鞘内预防的比例高于i-HD-MTX组（P<0.0001）。两组HD-MTX预防的中位周期数均为2；≥2周期的患者比例相似（P=0.25），但i-HD-MTX组≥3周期患者比例更高（P<0.0001），且HD-MTX累积剂量>6g/m2的患者比例也更高（P<0.0001）。

表1：整个研究人群的基线特征

两组患者CNS复发情况

中位随访时间为37.9个月时，两组共有78例CNS复发（3年复发率为5.7%），其中i-HD-MTX组41例，EOT-HD-MTX组37例，中位至CNS复发的时间无显著差异，分别为8.5个月和10.3个月。进一步分析显示，采用i-HD-MTX和EOT-HD-MTX两种预防模式患者的3年CNS复发率无差异，分别为5.7% vs 5.8%（HR=1.01，95%CI 0.65-1.57, P=0.98）（图1a）。调整患者基线预后因素或对6个月时存活和无进展患者（n=1253）的里程碑分析结果也是如此，3年复发率均为4.7%（图1b）。

图1：CNS复发的累积发生率。A）整个人群中的CNS复发，B）里程碑队列中的CNS复发

高危患者中CNS复发的亚组分析

在CNS-IPI 4-6分（n=600）或CNS-IPI 5-6分（n=210）组患者中，3年CNS总复发率分别为9.1%和10.5%。但因样本量过小，除了乳腺受累亚组（总复发病例5/56）外，无法证实两组在不同高危因素的非劣性。此外，研究者将伴CNS-IPI 4-6和/或以下因素（≥3个结外病变，肾脏、肾上腺、睾丸或乳腺浸润）的患者称为复合高危组，发现两组间CNS复发率同样无差异（i-HD-MTX 7.4% vs EOT-HD-MTX 7.7%, HR=1.00，95%CI 0.61-1.62）。

整体CNS复发风险因素的单变量和多变量分析人群和里程碑队列

研究者们进一步对整体患者和里程碑队列（6个月时存活和无进展的1253例患者）的CNS复发风险因素进行单变量和多变量分析。整个队列和里程碑队列的多变量分析结果显示，年龄增加和肾脏/肾上腺受累是CNS复发的唯一独立风险因素（详见表2）。由于可能存在时间偏倚，其他治疗参数（伴随IT预防、HD-MTX周期数和累积HD-MTX剂量）仅纳入里程碑分析中。没有证据表明HD-MTX给药时间与至CNS复发时间相关，也未证实两者存在相互作用。另外，在CNS复发的患者中，有73.1%的患者为孤立性CNS复发，其余为孤立性CNS复发伴全身性疾病进展。采用i-HD-MTX和EOT-HD-MTX两种预防模式患者至孤立性复发的中位时间分别为8.3和12.2个月，且两组间的3年累积CNS复发率无差异。

表2：所有CNS复发和仅孤立CNS复发风险因素的单变量和多变量分析结果

两种给药模式患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）

中位随访37个月，i-HD-MTX组患者的PFS和OS显著劣于EOT-HD-MTX组，在校正了性别、年龄、ECOG体能状态，存在≥2个结外部位，肾脏/肾上腺受累，并按照分期和乳酸脱氢酶（LDH）分层后的模型中亦是如此，校正后的PFS（HR为0.79）（95% CI 0.64-0.98, P=0.02）和OS（HR=0.67）（95% CI 0.52-0.88, P=0.003）情况见图2A-B。然而，在里程碑分析中，i-HD-MTX组和EOT-HD-MTX组在单变量分析和校正后分析均无差异，校正后的PFS（HR=1.05）（95% CI 0.81-1.36, P=0.72）、OS（HR=0.85）（95% CI 0.61-1.18, P=0.32）见图2C-D。

图2：整个队列（A-B）和里程碑队列（C-D）的PFS和OS

一线治疗期间任何延迟≥7天的风险因素

一线治疗期间任何延迟≥7天的风险因素的单变量和多变量分析情况详见表3。i-HD-MTX组存在显著的R-CHOP给药延迟，19%的i-HD-MTX治疗导致后续R-CHOP延迟，此外i-HD-MTX组26%的患者在治疗期间有≥1次≥7天延迟。采用i-HD-MTX较EOT-HD-MTX预防模式的患者相比，R-CHOP治疗延迟（≥7天）患者比例显著增加。延迟的唯一显著风险因素是i-HD-MTX给药（OR为0.44）（95%CI 0.33-0.59；P＜0.0001）。里程碑队列的生存分析显示，与未延迟7天的患者相比，延迟≥7天的患者的PFS显著较差（P=0.004），OS有较差趋势（P=0.085）。

表3：一线治疗期间任何延迟≥7天的风险因素的单变量和多变量分析结果

研究结论

对于CNS复发高风险DLBCL患者，在R-CHOP/R-CHOP样方案的治疗结束时和治疗中间给予HD-MTX预防治疗，结果显示两方案在CNS复发方面没有差异，包括高危患者也如此。因此研究者认为，R-CHOP/R-CHOP样方案治疗结束时较治疗过程中给予HD-MTX并不增加CNS复发率。

参考文献：Matthew R Wilson , Toby Andrew Eyre , Amy A Kirkwood, et al. Timing of high dose methotrexate CNS prophylaxis in DLBCL: a multicenter international analysis of 1,384 patients. Blood. 2022 Jan 7;blood.2021014506. Online ahead of print.