中国团队破解二甲双胍“神药”之谜，NATURE发表重磅研究！

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引言：重要突破！PEN2——中国研究团队找到二甲双胍分子靶点。

二甲双胍作为2型糖尿病一线用药，自1957年上市进入临床已60 余年。除了有效降糖和安全，这一冠有“神药”之称的降糖药，被发现还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等多种益处。

但是，我们从未真正知道二甲双胍的神奇功效从何而来。

不知“从何而来”，何谈“举一反三”？

尽管二甲双胍有着诸多耀眼的作用，但对于其机制的探索长时间止步于AMPK的激活，深入的分子靶点长期未被攻破，极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用：我们不知道二甲双胍的这些神奇作用“从何而来”、“由哪些分子所介导”，自然也就无法“举一反三”，设计相应策略来更好地行使这些功能。

数年前，厦门大学生命科学学院林圣彩院士团队发现“二甲双胍可能通过机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为‘溶酶体途径’的通路激活AMPK“，为深入研究指明了一个大致的方向。在此基础上又经过多年探索，在与厦门大学邓贤明教授团队共同合作下，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并探明其导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式。研究报告以Low-dose metformin targets the lysosome-AMPK pathway through PEN2为题发表于Nature期刊。

"钓鱼”法破译二甲双胍“健康密码"

来源：摄图网

研究团队突破多项化学合成难题，合成了二甲双胍的化学探针。探针的工作原理类似于“钓鱼”，前端的“鱼钩”是二甲双胍分子，“钓竿”是生物素标签：当二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白（靶点），研究者可以通过后端标签，把二甲双胍连同靶点“钓”上来，通过质谱等分析手段，搞清与二甲双胍结合的靶点是什么。

通过这种方法，研究者从细胞中“钓”出了2000余种可能和二甲双胍结合的蛋白。经过层层筛选与验证，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，其能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续研究证实，PEN2为二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，PEN2即为二甲双胍的作用靶点。

图1 二甲双胍激活AMPK的机制

图2 PEN2与二甲双胍结合，是低剂量二甲双胍诱导AMPK激活所必需

调节血糖、延长寿命……勾画出二甲双胍“神奇功能”路径图

当研究者敲除PEN2后，二甲双胍便不能激活AMPK，其降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多作用随即消失。深入分析发现，PEN2-ATP6AP1轴为二甲双胍介导的葡萄糖调节和肝脏脂肪减少必需途径，而PEN2-ATP6AP1轴为二甲双胍介导的线虫寿命延长必需途径。

图3 PEN2-ATP6AP1轴为二甲双胍介导的葡萄糖吸收和肝脏脂肪减少必需途径

图4 PEN2-ATP6AP1轴为二甲双胍介导的线虫寿命延长必需途径

研究团队这一发现加深了人们对二甲双胍"健康密码"的理解：首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路径图，揭示了二甲双胍作发挥葡萄糖调节、延长线虫寿命等功效的原因。

从零到一——未来，无限可能

因被发现还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等多种益处，二甲双胍被冠以“神药”之称。而对于机制深入探索的意义，在于我们今后可“举一反三”，设计相应策略来更好地行使这些功能。

除此之外，这项研究还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点——目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，人们希望今后它的替代药品能作用于更多组织，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。

总之，这项研究为我们带来了对于未来的无限遐想。

参考资料：

[1]Ma,T.,Tian,X.,Zhang,B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8

[2]厦门大学生命科学学院. 突破！林圣彩与邓贤明团队合作破解二甲双胍靶点[EB/OL]. [2022-02-24]. https://life.xmu.edu.cn/info/1045/5230.htm.