哪种治疗方式可为早期滤泡性淋巴瘤患者带来更好疗效？

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滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，大约四分之一的病例在确诊时处于早期（I期或II期）。晚期FL患者多采用化学免疫疗法治疗，早期FL患者有多种治疗方法的选择。已有报道称，初期观察是早期FL患者可接受的治疗选择，但这个结论很大程度上是基于使用现代医疗成像模式之前的小型回顾性经验。通过现在临床常用的¹⁸氟标记氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-2-fluoro-2-deoxyglucose或¹⁸F-FDG）正子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），初期观察对患者后续治疗的疗效是否有影响还尚未得到验证。

对于确诊FL的患者，放疗（RT）是一种有效的治疗选择，但约35%的患者会出现复发，放疗后的疾病进展主要发生在放疗视野外。放疗与化疗联合治疗FL是否能改善患者疗效，目前已有的研究有不同的结论。英国国家淋巴瘤调查组的一项随机试验发现，放疗联合口服苯丁酸氮芥没有改善患者生存，而Trans-Tasman放射肿瘤学组（TROG） 发现接受放疗联合系统性化疗的患者可实现更长的应答时间。

为了回答这些临床的疑问，Fushen Sha等人进行了一项针对早期FL患者的单中心、回顾性研究，以分析患者的生存模式和转化风险，并比较初期观察vs立即治疗的临床结果，以及系统治疗vs放疗vs联合治疗的疗效。

研究方法

该研究收集了1998年至2009年期间在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）确诊并接受治疗的1088例1-3A级FL患者的信息，以年龄≥18岁、在MSK接受治疗、既往无FL治疗史、处于I期或II期FL为纳入标准。研究排除了处于III期或IV期，影像学资料不完整，接受过化疗、诊断性或治疗性手术的患者。研究者将经过PET扫描和骨髓检查后确诊为I期或II期FL的患者划分为完全分期组，将仅通过CT扫描、未经过FDG-PET或骨髓活检后确诊为I期或II期FL的患者划分为临时分期组。此外，研究者也根据从确诊至开始治疗的时间对患者进行分类：患者在确诊后6个月内开始治疗，被归为立即治疗；患者在确诊6个月后开始治疗，被归为初期观察。研究者统计了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），使用Cox回归分析估计了治疗方式与OS和PFS的关联，使用FL国际预后指数（FLIPI）对数据进行调整。

研究结果

患者特征

研究者筛选了1998年至2009年间，在MSK确诊并治疗的1-3A级、I-II期的295例FL患者，患者中位年龄为58岁（四分位距[IQR]48-67岁），中位随访时间为8.4年（范围0.3-17.2年），患者纳入和分组情况如图1所示。完全分期组有154例患者，临时分期组有141例，处于I期的患者有172例（58%），处于II期的患者有123例（42%）。81%（239/295）的患者在确诊时进行了FLIPI的风险评分，低风险和中/高风险疾病分别占87%和13%。对比患者的基线特征发现，相比于初期观察的患者（137例），立即治疗的患者（158例）更可能处于疾病I期（71% vs 44%，P<0.001）、诊断为3A级FL（20% vs 7%，P<0.01）或诊断时骨髓检查为阴性（84% vs 64%，P<0.001），其他特征在两组之间没有统计学差异。

图1

根据治疗方法分层的基线特征

在立即治疗的患者（158例）中，21例接受了联合治疗（CMT），108例仅接受了单独放疗，29例仅接受了系统治疗。接受CMT治疗的患者均进行了放疗联合单药利妥昔单抗（3例）或R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）（18例）。接受系统治疗的患者中，9例患者接受单药利妥昔单抗治疗，20例患者接受了化疗。158例患者中仅有5例（3%）接受了利妥昔单抗的维持治疗。与接受单独放疗的患者相比，接受CMT治疗的患者更多的是诊断为3A级FL（表1），仅进行系统治疗的患者更有可能有高风险的基线特征（表1）。

表1

患者诊断后的生存状况

295例患者中有39例死亡。所有患者的中位OS未达到（NR），5年、10年和15年OS率分别为95.0%（95%CI 0.925-0.976）、87.2%（95%CI 0.829-0.918）和71.5%（95%CI 0.595-0.860）（图2A）。

完全分期组的患者OS显著优于临时分期组，完全分期组患者的5年和10年OS率分别为96.7%（95%CI 0.939-0.996）和92.1%（95%CI 0.873-0.972）。临时分期组患者的5年和10年的OS率分别为93.2% （95%CI 0.890-0.976）和82.6%（95%CI 0.757-0.901）。两组中均未达到中位OS（图2B）。

诊断时的FLIPI评分对OS有预后影响，低风险组患者比中/高风险组患者表现出更好的生存期（HR 0.22，95%CI 0.10-0.47，log-rank P<0.001）。低、中高危FLIPI患者的10年OS率分别为91.4%和71.1%（图2C）。

图2

初期观察对患者生存的影响

46%（137/295）的患者进行了初期观察，中位观察时间为5.62年。完全分期组患者更有可能确诊后立即治疗，只有36%（55/154）的患者采用了初期观察。与所有患者（HR 1.25，95%CI 0.67-2.36，log-rank p = 0.49）和完全分期组患者（HR 1.07，95%CI 0.31-3.65，log-rank p = 0.92）相比，临时分期组患者的OS无显著区别（图3A、B）。

处于I期FL的患者中，初期观察和立即治疗患者的OS无显著差异（HR 1.51，95%CI 0.56 4.07，log-rank p = 0.41，图3D）。完全分期组中，初期观察和立即治疗患者的OS无显著差异（HR 4.01，95%CI 0.66-24.29，log-rank p = 0.13，图3E）。初期观察的I期患者中位观察时间为4.73年（95%CI 2.66-NR，图3F）。对于II期患者，初期观察的患者与立即治疗患者的OS也无显著差异。初期观察的II期患者的中位观察时间为6.90年（95%CI 4.15-NR）。

对于初期观察并最终治疗的患者（78/137），到首次治疗的中位时间为2.52年（范围0.50-13.33年）。诊断后立即治疗的患者，从诊断到治疗的中位时间为2.2个月（0.18年，范围0.00-0.48年）。

图3

不同治疗方式患者预后的差异

未调整的Kaplan Meier曲线显示，采用不同的治疗方式，患者OS和PFS存在差异（图4）。

图4

经FLIPI调整后，与进行放疗的患者相比，进行CMT治疗的患者OS相似（由于数据不足，HR无意义，p = 1.00，表2），但PFS更长（HR 0.36，95%CI 0.14-0.90，p = 0.03，表2）；接受系统治疗患者的OS更短（HR 3.38，95%CI1.29-8.86，p = 0.01，表2），但PFS相似（HR 1.53，95%CI 0.88-2.65，p = 0.13，表2）。由于该研究中初期观察的患者观察时间较长，为避免治疗时间和疾病分期造成的偏差，研究者没有进行初期观察患者的PFS分析，但初期观察患者的OS与接受放疗的患者无显著差异（HR 1.30，95%CI 0.60-2.81，p = 0.51，表2）。在完全分期组的患者中，观察到的生存差异趋势保持不变（表3）。

表2

表3

完全生存组中，接受CMT治疗的患者5年OS率为100%，相比之下，进行初期观察、放疗或系统治疗的患者5年OS率分别为98.1%、98.4%和84.2%。

疾病转化

经过对早期FL转化模式的研究，研究者发现在患者确诊后，疾病转化率和未出现疾病转化的死亡率随时间延长而逐步上升。确诊后5年和10年的疾病转化率分别为4.2%和10.8%，未出现疾病转化的死亡率分别为3.9%和10.8%（图5）。在初期观察或立即治疗的患者中，以上数据无显著差异，但选择系统治疗的患者在5年（18.4%）和10年（18.4%）有更高的转化风险。

图5

研究结论

综上所述，经过长期随访，早期FL患者有很好的总生存率。是否选择初期观察与患者的年龄无关，初期观察不会对生存率产生不利影响。仅接受系统治疗的患者被确定为具有高危基线特征，治疗后的总生存期低于单独放疗或CMT治疗的患者。单纯放疗和CMT治疗均可获得良好的生存率，而CMT治疗与更好的PFS相关。随着时间的推移，早期FL转化和复发的风险增加，研究者建议对早期FL患者进行持续监测。

参考文献：Sha F, Okwali M, Alperovich A, Caron PC, Falchi L, Hamilton A, et al. Clinical outcomes with use of radiation therapy and risk of transformation in early-stage follicular lymphoma. Blood Cancer J. 2022;12(2).