立足中国，展望“唯”来，大咖共话中国AML临床治疗模式新趋势

从传统化疗、移植到靶向治疗，每一次急性髓系白血病（AML）治疗模式的变革都给众多临床医生和患者带来更多信心与希望。尤其是BCL-2靶向药物维奈克拉的问世为不适合强诱导化疗的AML患者带来重生的希望。转眼间，维奈克拉已在中国上市一周年。回首2021年，这是全球在新冠疫情笼罩下的第二年，也是中国医生在研究与实践中不断探索AML治疗模式并奋力创新的一年。对此，医脉通特别邀请到中国医学科学院血液病医院王建祥教授和浙江大学医学院附属第一医院金洁教授分享AML领域研究成果，立足中国临床实践，共话AML临床治疗模式新趋势。

医脉通：AML领域发展日新月异，请您简要谈谈作为临床医生如何在临床实践中既重视积极创新又坚守规范化诊疗？

王建祥教授：近年来，AML领域涌现出了一批创新药物，为临床诊疗注入了新能量。例如BCL-2抑制剂维奈克拉可以增加白血病细胞对细胞毒性药物或其他某些药物的敏感性，诱导白血病细胞凋亡，从而发挥治疗作用。身体条件不佳、合并症较多或年老的患者往往不能耐受强烈化疗（unfit），而将维奈克拉与阿扎胞苷或地西他滨联合应用可使疗效得到明显提升，最主要体现在患者的寿命，即生存期明显延长，这是评估AML临床获益的金标准；其次，缓解率也显著提高，进而有助于血象恢复、症状改善、生活质量提升等。因此，维奈克拉一经上市便受到血液学界工作者的热烈欢迎和高度认可。

随着临床研究证据的不断积累，包括维奈克拉在内的多种创新治疗方案被纳入至国内外AML治疗指南，并应用于临床实践。目前AML指南均已明确创新药物的应用规范，临床医生应参照指南给予患者规范化治疗。由此可见，规范化治疗是一种成熟的、基于前期研究成果的临床实践，这也意味着规范化治疗并不是一种前沿的治疗，因此要想进一步提高疗效，必须有所创新。以维奈克拉为例，目前其适应证主要针对unfit和老年AML患者，但我们可以进行一些创新性治疗方案的探索，例如对于难治复发的患者，有学者发现维奈克拉作为挽救治疗方案也有很高的缓解率，同时给患者提供进一步治疗的机会，比如化疗联合维奈克拉桥接造血干细胞移植。此外，对于一线治疗，维奈克拉与强烈化疗联合用于诱导治疗以提高缓解率，进一步用于巩固治疗以延长患者生存期的治疗方案也在积极探索中。因此，在遵循指南规范应用创新药物之外仍需进行不断探索以解决不同方面、不同层次对疾病治疗的需求。

在临床实践中，临床医生首先应明确患者的治疗目标，其次评估可以实施的治疗手段，同时对疾病特点有充分的认知，包括生物学特点和治疗靶点。由于AML患者群体复杂且各异，所以应掌握患者和疾病各个层面的信息，要足够多，足够广，逐步接近于全景式的认知。此外，人是一个整体，尤其随着年龄的增加多种疾病并存，这也需要多学科的相互合作与支撑。因此，在广度和深度上临床医生要有机结合才会使得AML治疗长久持续的发展。

医脉通：BCL-2靶向药物维奈克拉是一个备受临床医生关注的创新药物，能否请您简要分享一下在过去的2021年里，哪些国内外研究成果使大家加深了对维奈克拉的认识，未来还有哪些您认为重要的探索方向？

金洁教授：过去一年，国内外均发表诸多维奈克拉相关研究，pubmed收录208篇，2021年ASH会议中报道68篇。总体而言，对于≥75岁的老年AML患者，一线治疗选择仍以维奈克拉联合去甲基化药物的为主。同时，研究者也进行了一些新的探索，如体能状况还可以的老年患者在维奈克拉基础上联合应用比标准剂量稍低的强化疗药物后也获得非常好的疗效，据研究报道缓解率达90%。对于<60岁的unfit或高危的AML患者，也有许多相关研究报道。例如国内苏州大学附属第一医院陈苏宁教授团队进行的研究显示，有不良预后的年轻AML患者接受维奈克拉联合去甲基化药物治疗，相比以往传统化疗，疗效有明显提升。对于60岁≤年龄<70岁的AML患者，若具有不良预后因素国内外指南也推荐一线治疗选择维奈克拉联合去甲基化药物。ASH会议中有研究在可以接受化疗的患者中评估了强化疗联合维奈克拉的疗效，结果发现缓解率提高近30%。

不仅如此，一项基础研究发现维奈克拉与阿扎胞苷联用不影响T细胞功能，还会提高T细胞活性，从而导致白血病细胞凋亡增加。法国一项单中心研究发现，以维奈克拉为基础的低强度化疗后白血病干细胞的清除率非常高，已知白血病干细胞是复发的根源，清除之后将有助于患者长期生存。在真实世界研究中，澳大利亚Andrew Matthews教授将维奈克拉联合去甲基化药物的方案与其他研究中CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体）进行匹配，结果发现两者治疗unfit患者的疗效相当。此外，维奈克拉方案1b研究长期随访显示，维奈克拉联合去甲基化药物中位治疗5-6个疗程，实现中位16个月的总生存。Viale-A试验亚组分析显示，治疗后获得微小残留病（MRD）阴性患者的预后显著优于MRD阳性患者。

值得一提的是，维奈克拉联合去甲基化药物往往用于unfit患者，但经过治疗后获得完全缓解的患者中有相当一部分人可以接受移植。在这方面有两项比较重要的研究，一项研究显示，维奈克拉联合阿扎胞苷后移植的患者与强化疗后移植的患者相比疗效相似；另一项研究表明，接受移植患者的预后明显优于不移植患者。因此，接受维奈克拉联合去甲基化药物治疗得到缓解的患者，如果适合移植，移植还是能够获益的，建议用于一些高危患者、治疗后MRD阳性患者或者治疗中MRD逐渐上升的患者。总之，过去一年国内外学者对维奈克拉在AML中的应用进行了诸多探索，未来还会进行进一步的深入研究。

医脉通：通过使用维奈克拉等创新药物，中国临床医生对AML的治疗信心确实有了很大提高，目前您认为临床医生还需要重视哪些方面的思考和探索？

金洁教授：维奈克拉的到来确实解决了很多临床问题，增加了临床医生的信心。例如既往对于老年AML患者医院基本不收，因为老年患者即使接受化疗，很快就会感染、发生出血等并发症，继而导致死亡。但是现在八九十岁的AML患者都可以治疗，我们治疗最大的年龄为91岁，所以维奈克拉完全改变了对于年龄的限制。有了创新药物，如何用好创新药物为国内AML患者带来最大获益是临床医生需要思考的问题。

作为临床医生，临床实践中要不断探索哪些患者更适合应用维奈克拉。既往文献报道，携带RUNX1、IDH2、IDH1、DNMT3a、NPM1突变的AML患者使用维奈克拉的效果比较好，不过病例数不是很多，仍需进一步探索。而且，维奈克拉是BCL-2抑制剂，作用机制不同于化疗等其他药物，所以很多药物组合可以进一步优化以提高疗效。此外，要重视维奈克拉治疗过程的管理，如起始剂量给药后剂量要逐渐爬坡；维奈克拉治疗后血象会降低，这时要控制感染，如有需要，及时给予支持治疗，若血象下降明显且恢复不佳，可缩短治疗时间或调整维奈克拉剂量；注意合并用药，知晓哪些药物会提高维奈克拉剂量，哪些药物会降低维奈克拉剂量，以避免患者用药过度或剂量不足。临床医生只有在思考中不断探索，在实践中不断积累经验，才能最大限度发挥创新药物的治疗价值。

医脉通：得益于新药的问世，中国AML领域也开始快速发展。请您展望在可见的未来，中国AML临床诊疗模式还会发生哪些变化？

王建祥教授：从目前来看，首先，AML治疗模式已从过去的单用化疗转变为多种治疗手段相结合的融汇式治疗方式；其次，从单个分子靶向治疗，转变为不同靶向药物联合以及与细胞治疗相结合的模式；第三，未来希望能根据AML患者病情合理选择治疗策略，尽量减低治疗毒性，减少对身体的伤害；第四，希望从住院治疗逐步转向减少住院治疗、增加门诊治疗或者家庭治疗的模式；第五，希望从过去控制疾病、延长生存，转变到进一步提高治愈率的模式。总体而言，这是一个比较长期的目标，我们需要长时间奋斗才能向这个目标去迈进。当然，在目标实现过程中，对目标的设置也会越来越高，对于目标本身而言，未来也有很大的持续改进空间。

王建祥 教授

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副所长、白血病诊疗中心主任

国家血液病临床医学研究中心主任

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会内科医师分会副会长

中华医学会血液学分会前任主任委员

J Hematol & Oncol  副主编；Blood 编委；中华血液学杂志 主编（2012-2016）；中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员（2012-015）

金洁 教授

医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、淋巴瘤中心主任、学科带头人

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

CSCO中国抗白血病联盟副主任委员

中国医师协会血液学会常务委员