诺华NET之声︱神经内分泌肿瘤文献速递与专家点评（28）

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

编者按：

第28期“诺华NET之声”又与大家见面了，同时今天也是国际罕见病日，让我们继续关注NET这一罕见的肿瘤。本期我们邀请了江苏省人民医院神经内分泌肿瘤诊治中心汤琪云教授、李晓林教授点评了发表在Neuroendocrinology杂志上的GETNE-TRASGU研究，该研究验证了生长抑素类似物治疗晚期神经内分泌肿瘤的临床试验在真实世界中的外部有效性；同时我们还介绍了一项与胃肠胰神经内分泌肿瘤患者发生转移相关的危险因素的回顾性分析；一项1987-2016年这30年间胰腺神经内分泌肿瘤患者发病率和生存率的变化趋势；一项结直肠神经内分泌肿瘤淋巴结转移和预后的危险因素分析；一项氟尿嘧啶、多柔比星联合链脲霉素治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效及其对后续药物治疗的影响；一项对比非根治性原发性肿瘤切除术与未行切除对转移性小肠和右半结肠神经内分泌肿瘤患者的影响的荟萃分析；欢迎各位读者交流讨论！

目录

01

External Validity of Somatostatin Analogs Trials in Advanced Neuroendocrine Neoplasms: The GETNE-TRASGU Study

生长抑素类似物试验在晚期神经内分泌肿瘤中的外部有效性：GETNE-TRASGU研究

Neuroendocrinology. 2022;112(1):88-100. [IF= 4.914 ]

生长抑素类似物（SSA）可延长高分化胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）患者的无进展生存期（PFS）。然而，随机临床试验（RCTs）中的入组标准受到限制，这与NENs的巨大异质性形成鲜明对比。

研究者从西班牙R-GETNE登记研究中筛选出2002-2017年间接受SSA单药一线治疗的高分化（Ki-67% ≤ 20%）转移性GEP-NENs患者。采用贝叶斯Cox模型评价治疗效果，比较真实世界临床实践与RCTs的生存结局。

研究共纳入535例患者，中位年龄为62岁（范围：26 - 89岁）。中位Ki-67%为4（范围：0 - 20）。最常见的原发性肿瘤部位如下：中肠，46%；胰腺，34%；未知原发性，10%；结直肠，10%。一半患者接受奥曲肽LAR（n = 266），一半患者接受兰瑞肽自体凝胶（n = 269）。奥曲肽的中位PFS为28.0个月（95% CI：22.1 - 32.0），兰瑞肽的中位PFS为30.1个月（95% CI：23.1 - 38.0）。兰瑞肽与奥曲肽的HR为0.90（95% CI：0.71 - 1.12）。兰瑞肽与奥曲肽治疗中肠和前肠NENs的效应量 > 30%的概率分别为2%和6%。

该研究评估了在真实世界中检验SSA相关RCTs的外部有效性，以及主要影响因素（进展状态、症状、肿瘤部位、特定转移和分析数据）。结果表明，奥曲肽LAR和兰瑞肽自体凝胶PFS疗效相似，两者均是高分化转移性GEP-NENs患者的有效治疗方案。

图1. PFS的Cox比例风险模型（频率论方法）。连续变量采用四分位距效应。PFS，无进展生存期；CI，置信区间；NLR，中性粒细胞-淋巴细胞比值；SD，疾病稳定；UK，未知；ALP，碱性磷酸酶；ULN，正常值上限。

图2. 随时间推移，兰瑞肽自体凝胶对比奥曲肽LAR的PFS疗效

专家点评

长效生长抑素类似物（SSA）在G1/2级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤中被多个指南推荐为一线治疗，其主要证据来源于两个大型III期随机对照临床研究：PROMID和CLARINET。但是随机临床试验有严格的入组标准，而真实世界中的患者之间的差异性则很大，那么经过严格设置的大型临床研究是否能够将其有效性外推至真实世界？这个仍然不得而知。本研究就是作者为了在真实世界验证临床研究的结果而设计的。PROMID和CLARINET研究中入组的患者主要为SSTR表达阳性，且Ki67在10%以下的NET患者。而本项目也参考两个III期临床研究，入组了535例，平均年龄为62岁的NET患者。最终本项目得到了与PROMID和CLARINET类似的结果，证实了长效SSA在晚期中高分化的胃肠胰NET患者中的有效性。

本研究同时也发现了部分与临床研究不太一致的地方。比如CLARINET研究中中肠NET患者的PFS和OS分别为61.5月和9.2年，而本研究中分别为41.5月和7年。同样PROMID研究中中肠NET的中位TTP仅为14.3月，而本研究中位PFS为41.9月。导致这样结果的原因可能有多种因素，如肿瘤的类型，分级以及病情发展程度等等。这也说明临床研究与真实世界数据之间还是有一定的差异，需要具体分析。

此外，PROMID与CLARINET研究之间以及和本研究之间的差异还有可能来自SSTR不同类型的受体在不同来源的NET肿瘤细胞表面的表达强度和丰度。比如前肠中肠患者的PFS和OS要比后肠患者的长的多，这也导致了欧洲药监局并没有批准兰瑞肽在结直肠NET中的应用。后肠NET独特的生物学特性和较低的SSTR表达可能是该差异性的根源，因此，对于后肠NET患者来说，更为深入细致的临床研究也许迫在眉睫。

总的来说，对于晚期G1/2级胃肠胰神经内分泌肿瘤来说，长效SSA仍然是我们的首选。当然在使用前我们还是推荐尽量获取更多的证据，比如通过病理免疫组化检测SSTR不同受体的表达，同时结合68Ga-SSA-PET/CT等功能影像学来验证表达的一致性，二者均提示SSTR2型或者5型较强表达的患者是优势入选人群。同时，对于结直肠（后肠）的NET患者来说，需要更为谨慎的去优选治疗方案，尤其是SSTR表达欠佳的患者，首选靶向治疗还是SSA治疗仍需要未来的研究进一步探讨。本研究对我们目前的临床实践有一定的启发，也引出了目前的一个热点问题，大型临床研究的结果代入真实世界后的可信度和参考性有多强？是否需要在真实世界中设计更为贴近临床环境的研究来更好的评估药物的疗效？这仍有待于后续研究的进一步推动。

02

Risk Factors Associated with the Development of Metastases in Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Retrospective Analysis

与胃肠胰神经内分泌肿瘤患者发生转移相关的危险因素：一项回顾性分析

J Clin Med. 2021 Dec 23;11(1):60. [IF= 4.242 ]

神经内分泌肿瘤由全身内分泌和神经细胞发展而来，近来其发生有增多趋势。由于神经内分泌肿瘤具有异质性，因此根据受累器官进行了病理学分类。2019年，世界卫生组织提出了一个预期会影响神经内分泌肿瘤研究的变化，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤被纳入统一的分类中。

该研究使用新分类回顾性分析了2010-2021年间在东京慈恵会医大葛饰医疗中心48例经50次内镜或手术切除的GEP-NET患者的特征（如淋巴结转移和所有其他转移）。研究发现肿瘤大小、深度、MIB-1指数、淋巴浸润、静脉浸润、神经内分泌肿瘤分级与淋巴结转移及其他转移显著相关。静脉浸润与淋巴结转移和所有其他类型转移的相关性强于与淋巴浸润的相关性。由于结构问题（如淋巴管比静脉薄得多），使得淋巴管浸润的识别率较低。但静脉浸润被认为能有效弥补淋巴管浸润低识别率的情况。在未来的研究中，在分析神经内分泌肿瘤的特征时，统一的分类和标准化的评估框架很重要，同时需要大规模的研究。

表1. 所有转移灶的Logistic回归分析

OR，比值比；95% CI，95%置信区间；ref，参考文献；n.c.，不可计算；n.e.，未输入。单变量分析中有意义的变量用于多变量分析（变量增加法：似然比）。粗体显示的值表示显著因素。

03

Trends in Incidence and Survival of Patients with Pancreatic Neuroendocrine Neoplasm, 1987–2016

1987-2016年胰腺神经内分泌肿瘤患者的发病率和生存率趋势

J Oncol. 2021 Dec 22;2021:4302675. [IF= 4.375 ]

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）在神经内分泌肿瘤（NETs）中5年生存率最低，对人类健康产生巨大威胁。基于针对pNENs的大规模人群研究很少见，研究者探索了1987年至2016年每十年pNENs发病率和生存率变化的趋势和差异，并评估了年龄、性别、人种、社会经济地位（SES）和级别的影响。

研究者从SEER数据库中提取1987年至2016年pNENs病例的数据。使用Kaplan-Meier、Cox比例风险回归分析和相对生存率（RSRs）确定pNENs的风险因素。得益于医学发展，pNENs的发病率和生存时间每10年增加。不同年龄、性别和级别的长期生存差异随着时间的推移而扩大，而人种和SES组的长期生存差异则缩小。年龄越大、级别越高是生存率越差的独立危险因素。与男性相比，女性的发生率较低，生存期较长。黑人患者和贫困（中/高贫困）患者的预后改善。

该研究描述了过去三十年中pNENs发病率和生存率的变化，并评估了与pNENs相关的潜在风险因素，有益于预测未来易感人群和临床治疗选择。

图3. 1987 - 2016年根据年龄、性别、SES、人种和分级分析9个SEER研究中心pNENs患者的发生率（每100, 000人）

04

Risk factors for lymph node metastasis and prognosis in colorectal neuroendocrine tumours

结直肠神经内分泌肿瘤淋巴结转移和预后的危险因素

Int J Colorectal Dis. 2022 Feb;37(2):421-428. [IF=2.571 ]

结直肠神经内分泌肿瘤（CR-NETs）的检出率越来越高，但其治疗仍存在争议。淋巴结转移是选择治疗方法的重要参考指标。该研究旨在探讨CR-NETs淋巴结转移和预后的相关因素。

研究回顾性分析了2011年1月至2020年12月在河北医科大学第四医院诊断并手术治疗的195例CR-NETs患者的病例特征，包括年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置、淋巴结转移、病理分级和随访。

研究发现以肿瘤大小15 mm为界值时，淋巴结转移的敏感性、特异性和曲线下面积（AUC）分别为95.9%、95.2%和0.986。多变量分析表明，肿瘤大小 ≥ 15 mm（OR：30.517，95% CI：1.250 ~ 744.996，p = 0.036）和淋巴血管浸润（OR：42.796，95% CI：2.882 ~ 635.571，p = 0.006）是淋巴结转移的独立风险因素。在多变量分析中，年龄 ≥ 56岁（HR：7.434，95% CI：1.334 ~ 41.443，p = 0.022）和远处转移（HR：24.487，95% CI：5.357 ~ 111.940，p < 0.001）是独立的预后因素。

根据研究结果，当CR-NETs大小 ≥ 15 mm时，淋巴结转移的风险较高，建议谨慎选择手术方式。

表2. 淋巴结转移因素的多因素分析

图4. 按远处转移、年龄及淋巴结转移分层的生存曲线

05

Fluorouracil, Doxorubicin with Streptozocin and Subsequent Therapie in Pancreatic Neuroendocrine Tumors

氟尿嘧啶、多柔比星联合链脲霉素及后续药物治疗胰腺神经内分泌肿瘤

Neuroendocrinology. 2022;112(1):34-42. [IF= 4.914 ]

该研究评估了5-氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星和链脲霉素（FAS）治疗高分化胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）的结局及其对后续治疗（依维莫司或替莫唑胺）的影响。

对1992年至2013年在MD安德森接受治疗的晚期PanNETs患者进行了回顾性综述。患者每28天接受5-FU（400 mg/m²）、链脲霉素（400 mg/m²）（均在第1 - 5天IV）和多柔比星（40 mg/m² IV，第1天）推注。使用RECIST 1.1评估总缓解率（ORR）。在243例合格患者中，220例可评价ORR、无进展生存期（PFS）和毒性。大多数（≥ 90%）患有转移性、无功能性PanNETs；14%既往接受过治疗。FAS的ORR为41%（95% CI：36 - 48%）。中位随访时间为61个月。中位PFS为20个月（95% CI：15 - 23）；中位总生存期（OS）为63个月（95% CI：60 - 71）。Cox回归分析表明，FAS一线治疗相比后线治疗疗效更优。≥ 3级的主要不良事件为中性粒细胞减少（10%）和恶心/呕吐（5.5%）。32%的患者需要减少剂量。FAS后依维莫司治疗（n = 108；68%为二线治疗）的中位PFS为10个月（95% CI：8 - 14）。FAS后替莫唑胺治疗（n = 60；53% ≥ 四线治疗）的ORR为13%，中位PFS为5.2个月（95% CI：4 - 12）。

此报道作为经化疗治疗PanNETs的最大队列，FAS显示出疗效，无显著安全性问题。FAS似乎不影响后续依维莫司的PFS；本文前瞻性评估了该治疗顺序。在后续基于替莫唑胺的治疗方案中观察到缓解，尽管PFS可能受到治疗线的限制。

表3. 采用Cox比例风险分析的所有经FAS治疗的243名患者的OS

06

Effect of primary tumour resection without curative intent in patients with metastatic neuroendocrine tumours of the small intestine and right colon: meta-analysis.

非根治性原发性肿瘤切除术对转移性小肠和右半结肠神经内分泌肿瘤患者的影响：荟萃分析

Br J Surg. 2022 Feb 1;109(2):191-199. [IF= 6.939]

小肠神经内分泌肿瘤（siNETs）患者通常表现为晚期疾病。在转移性siNETs患者中，非根治性原发性肿瘤切除存在争议。该荟萃分析评估了非根治性原发性肿瘤切除对比未切除的转移性siNETs患者的生存率。

作者使用MEDLINE^® (PubMed), Embase^® , Web of Science, 和Cochrane Library进行了系统性文献检索，检索时间截至2021年2月25日。如果文献报告了转移性siNETs患者原发性肿瘤切除与未切除后的生存期，则纳入研究。在随机效应荟萃分析中汇总结果，并报告为风险比（HR）及95%置信区间。进行了敏感性分析，以便对重要混杂因素的影响进行评论。

在筛选了3659篇摘要后，1992年至2021年间发表的16项研究符合入选标准，共计9428例患者。13项研究报告了经重要混杂因素校正的HR，并纳入荟萃分析。原发性肿瘤切除组的中位总生存期为112个月（i.q.r. 82 - 134），而未切除组为60个月 (74 - 88)。5年总生存率分别为74%（i.q.r. 67 - 77）和44% (34 - 45)。与未切除原发性肿瘤相比，原发性肿瘤切除与生存率改善相关（HR 0.55，95% c.i. 0.47-0.66）。该效应在敏感性分析中仍然存在。

原发性肿瘤切除与晚期、转移性siNETs患者生存率提高相关，即使在调整了重要混杂因素后也是如此。

图5. 13项研究中原发性肿瘤切除的生存获益森林图

MCC号SAN22021884有效期2023-02-25，资料过期，视同作废。