多发性骨髓瘤预后评价之CD33与CD13

作者：洲清河

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多发性骨髓瘤（MM）是血液系统中第二常见的恶性肿瘤，其特征是克隆性浆细胞异常增殖并广泛浸润。在过去的20年中，随着自体造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和免疫治疗（CD38单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞治疗）等治疗手段的发展，MM患者的生存期得到了显著延长。但目前MM仍无法治愈。MM具有高度异质性，表现在同样疾病不同转归、同样治疗不同疗效、同样疗效不同预后、同样预后不同起病，患者生存期从几个月到10年以上不等，故精准的预后评估及危险度分层对于实施个体化治疗至关重要。

目前临床上常见的预后评估系统主要基于肿瘤因素和宿主因素两大因素，其中应用较为广泛的分期系统有DS（Durie-Salmon）分期、国际分期系统（international staging system，ISS）和修订的ISS分期系统（revised international staging system, R-ISS）等。除此之外，髓外病变及浆细胞白血病等指标的MM预后评估价值也已获得普遍认可（见下图）^[1]。但现有的预后分期系统并不能完全识别“高危”MM患者。

骨髓瘤细胞可表达高度特异性的抗原，有研究表明部分骨髓瘤细胞可表达髓系抗原，如CD13、CD33、CD117等，目前最新研究发现CD33、CD13与MM患者较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有关，高度表达提示预后不良^[2]。对于新诊断为MM患者的抗原表达频率，其中CD56和CD13是肿瘤浆细胞中最常见的异常抗原（分别为56%和53%），然后是CD33、CD117和CD20。CD13和CD33是传统的骨髓标志物，显示出相对较高的患病率，见下图^[3]。

CD33是一种跨膜糖蛋白，属于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素的一员，它主要表达于造血细胞的髓系/单核细胞系^[4]。CD13又名氨基肽酶N（APN），是锌结合金属蛋白酶超级家族的成员，它在多种组织和细胞中表达，并参与细胞外基质降解、细胞迁移、血管生成和肿瘤侵袭^[5]。CD33与CD13同属锌依赖性的金属蛋白酶，作为一种II型跨膜蛋白，其胞质尾部带有两个酪氨酸残基，含有酪氨酸磷酸酶的Src同源2结构域，这些标记显示与癌症相关的运动性增加相关^[3]。正常浆细胞表面不表达CD33和CD13，但由于骨髓瘤细胞不表达Pax5基因，可以被诱导表达多系标志物，包括髓系抗原CD33、CD13。据研究显示，CD33可表达在18%的MM患者中，CD13可表达在53%的患者中^[3]。文献报道，白介素-6（IL-6）可以下调骨髓瘤细胞中CD33的表达^[6]，线粒体外膜电压依赖阴离子通道-1（VDAC-1）基因可以上调CD33的表达^[7]。还有研究发现原癌基因c-Maf可以通过非典型反应元件调节MM细胞中CD13的表达^[8]。CD13和CD33表达与较低的OS和PFS有关（见下图），显示髓系抗原CD13和CD33与MM患者的不良预后相关。

多项研究发现CD33的表达与血清中较高的钙浓度、乳酸脱氢酶（LDH）及β2-微球蛋白相关，也与更高贫血或血小板减少症的发生率相关，既往有研究发现，CD33+MM患者中t(4;14)的发生率较高，除此之外，浆细胞的未成熟和浆母细胞类型与CD33阳性有关，CD13阳性骨髓瘤患者表现出局灶性或弥漫性浸润模式，CD33与CD13的表达与肿瘤浸润有关^[2,3,9]。

由上可见，MM中CD13和CD33与预后不良相关，独立于其他预后因素。随着MM研究的不断深入，关于MM预后评价相关的研究层出不穷，虽然关于MM的预后分期系统，如生化标志物，MRD表观遗传学和肿瘤微环境等指标仍不可替代，在临床工作中具有可操作性，实用性及指导性，但是新的预后评价指标对于患者分期、分层及指导治疗也是意义重大的，但是关于这些新指标指导临床治疗可能还有很长的一段路需要走，需要更多的大样本去验证及深挖。

参考文献：

1. 陈曦,杜娟.多发性骨髓瘤预后风险的精准评估[J].诊断学理论与实践,2021,20（6）:522-528.

2. Li Dan-Dan, Xia Hai-Long, Sun Xiao-Mei, et al. The Relationship between the Expressions of CD33 and CD13 and the Prognosis of Patients with Multiple Myeloma[J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 2022, 30: 146-151.

3. Shim H, Ha J H, Lee H, et al. Expression of Myeloid Antigen in Neoplastic Plasma Cells Is Related to Adverse Prognosis in Patients with Multiple Myeloma[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014:893243-893251.

4. Mateo G, Castellanos M, Rasillo A, et al. Genetic abnormalities and patterns of antigenic expression in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2005;11: 3661-3667.

5. Riemann D, Kehlen A, LangnerJ.CD13—not just a marker in leukemia typing. ImmunolToday.1999,20（2）: 83–88.

6. Shamsasenjan K, Otsuyama KI, Abroun S, et al. IL-6-induced activation of MYC is responsible for the down-regulation of CD33 expression in CD33+ myeloma cells. Int J Hematol. 2009,89（3） :310-318.

7. 许超平, 周涛, 胡桂英,等. vdac-1基因调控多发性骨髓瘤细胞表达髓系分化抗原CD33实验研究[J]. 临床血液学杂志, 2017, 30（3）:4.

8. Mahoney KM, Petrovic N, Schacke W, et al. CD13/APN transcription is regulated by the proto-oncogene c-Maf via an atypical response element. Gene,2007,403（1-2）: 178 - 187.

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