2022-03-02 09:38:17来源：医脉通阅读：17次
作者：周瑜婷
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肿瘤免疫疗法（Cancer Immunotherapy，CIT）是一种有效且重要的肿瘤治疗方法。但临床应用过程中存在许多不确定性，如患者对肿瘤免疫治疗的反应不同、疗效个体差异大等，使得抗肿瘤免疫治疗面临诸多挑战。基于现有肿瘤免疫治疗广泛的基础和临床研究成果，我们将聚焦核心问题，找出阻碍肿瘤免疫治疗的关键点。本文总结了肿瘤免疫治疗面临的十大新挑战，旨在突出核心问题，推动更多研究的发展。解决这些挑战需要各方人员的齐心协力，以更好更快地为患者提供肿瘤免疫治疗方案。
1. 临床前肿瘤模型免疫特征的构建
肿瘤药物的研发需要临床前模型来预测药物靶点和机制、给药途径和剂量以及评估药物有效性及安全性等指标。临床前模型促进了肿瘤治疗和免疫治疗的一些关键发现，包括针对免疫检查点如CTLA-4 PD-L1/PD-1的抗肿瘤效果[1,2]。但是，临床前模型并不能1:1完全复刻人类肿瘤免疫的特点和性质。其中主要差异在于免疫细胞组成、肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TME）、肿瘤免疫抗原呈递等[3]。目前构建临床前肿瘤模型比较常用的方法是使用肿瘤细胞系的接种。但是接种的肿瘤细胞株通常不能够类比肿瘤免疫大环境中对免疫细胞抗原反应的特征。此外，细胞系的接种大多都是组织下成瘤，这种途径并不能完全地体现出肿瘤组织和器官对免疫应答的特异性[4]。另外，人体内的肿瘤通常会在体内长期存在，长时间的体内生存会使得肿瘤免疫应答的形成。从这个角度出发，能够代表人类肿瘤疾病的模型数基因工程小鼠模型最具代表。当然，随着研究和探索的深入，临床前肿瘤模型的特征和定义也不断被扩大，还包括当前常用的人源化小鼠模型、类器官、肿瘤微环境模拟模型等[5]。其中，体外人肿瘤外植体因其结合免疫染色和实时成像技术观察肿瘤-免疫细胞相互作用的能力而备受关注。因此，当在选取需要的临床前肿瘤模型的时候，需要充分的考虑到选取肿瘤模型的拟合程度，从而最大程度的模拟人类肿瘤的重要特征和免疫环境。
2. 肿瘤免疫微环境的模拟
TME由多种细胞共同构建，形成了多种多样的类型。一个简单的分类将肿瘤免疫微环境分为三类：炎症表型、免疫沙漠和免疫排斥[6]。其中， PD-L1等免疫检查点表达水平高或者免疫细胞含量较多的肿瘤称为炎症性肿瘤，它们对免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitors，ICI）的治疗有较好地反应。当前的研究表明B淋巴细胞对ICI的治疗效果也起到至关重要的作用。由于T淋巴细胞的激活需要B淋巴细胞的辅助，其才能真正地发挥抗肿瘤作用并起到免疫作用。
B淋巴细胞富集的肿瘤对ICI联合化疗能显著延长患者的总生存期（OS）。非炎症性肿瘤（免疫排斥表型）最突出的特征是免疫细胞含量不足、抗原呈递性低、肿瘤细胞迁移能力强以及对靶向药物治疗应答不佳。上述肿瘤微环境肿瘤具有免疫抑制的特点，主要是由于T淋巴细胞含有大量TGF-β、IL-8、IL-6等细胞因子[7]，血管血流供应丰富，肿瘤生长基质得以保障，从而抑制了抗肿瘤治疗的效果。至于ICI和细胞因子抑制剂的组合是否可以破坏这种免疫抑制情况，这也是目前临床试验正在探索并想要攻克突破的。
3. 肿瘤独有的免疫特征
肿瘤特有的免疫环境有别于其他免疫，以肝细胞
尽管转移灶的不同部位与预后之间存在明确的联系，但是当前的临床治疗方法通常不结合器官特异性治疗方法。目前已经推测出肝转移与不良生存预后相关，以及淋巴结转移与多种疾病和治疗方式的良好生存预后相关的原因。不同的解剖部位的免疫环境可能对抗肿瘤免疫的效果产生影响。我们对于肝脏特异性免疫的认识已经让治疗从中获益，而且这样的获益也不会仅仅局限于肝脏。淋巴结、肺和皮肤是抗肿瘤免疫效果较好的组织[9]。可能是因为这些组织中免疫细胞的丰度较高。同样，最近的数据表明可以采用器官特异性治疗联合其他疗法来阐明患者能够从免疫机制匹配治疗中获益[10]。
4. 免疫治疗检查点抑制剂的免疫逃逸
随着免疫治疗患者数量的增加，大多数患者免疫检查点高表达的患者对ICI有着较好的应答，但会有部分患者对ICI的应答性很差甚至没有疗效。此外，还有部分患者可能存在应答，但在治疗后期可能会出现进展的情况。我们在学术上将首次治疗患者无应答的现象称之为原发免疫逃逸，而患者在应答后出现进展的现象称之为继发免疫逃逸[11]。上述介绍的两种ICI治疗所出现的免疫逃逸的机制可能是相同的，只是发生时间上的差异。随着相关研究的深入，免疫逃逸的机制也逐渐被人们认识。主流的观点认为，免疫逃逸可能是有与肿瘤微环境中的纤维介质有关，其可以抑制T淋巴细胞与肿瘤细胞的结合，从而使得ICI无法发挥肿瘤作用。有趣地是，有相关研究表明，ICI结合TGF-β抑制剂共同作用可以避免免疫逃逸的发生，可能归功于TME中免疫浸润的改变，引起T淋巴细胞的活化。这从侧面验证了TME的特征和表型可能会影响免疫逃逸的发生与否[12]。此外，有报道表明，VEGF药物能够抑制免疫逃逸，增加患者的OS。因此，后续的研究可以将重点放在VEGF联合ICI用于肿瘤的免疫逃逸的治疗。随着研究方向的聚焦，对于原发和继发免疫逃逸的更深入的研究，我们迫切需要对免疫逃逸的机制产生更进一步的认知，从而克服免疫治疗过程中免疫逃逸的发生。
5. 肿瘤免合成疫的优势
合成免疫是近年来提出的新概念，是前沿免疫学理论与现代合成生物学技术高度融合交叉的新兴学科，极大推动了重大疾病包括肿瘤的免疫治疗现代理论、技术途径和产品研发的飞速发展。合成免疫可以使T淋巴细胞活化和增殖，从而使得TME较差的肿瘤发生抗肿瘤应答反应，从而激活炎症因子通路，以起到消灭肿瘤细胞的作用。值得注意的是，合成免疫还会促进肿瘤坏死因子的增加并增加免疫检查点的表达，反过来又会抑制合成免疫。此外，免疫检查点的抑制能减弱T淋巴细胞的浸润，又能促进合成免疫[13]。它们关系的复杂性还有待于进一步的研究。
研究表明，T淋巴细胞和肿瘤细胞二者有机的联合在一起组成的合成免疫，可以促进的T淋巴细胞的激活与浸润，进而产生有效的免疫应答，起到强大的杀灭肿瘤细胞的效果[14]。因此，将合成免疫做为肿瘤单一治疗方法或者联合ICI共同治疗，但还需要临床上大样本的进一步验证。
6. 肿瘤免疫治疗的临床试验
随着肿瘤免疫疗法的深入，越来越多的药物进入临床试验，包括与其他治疗方式的联合，如VEGF。但目前亟需解决的问题就是评估免疫治疗单一或者联合治疗的临床效果。考虑到肿瘤免疫治疗的复杂过程，需要整合当前的治疗方法来提高肿瘤免疫治疗的效果 [15]。但是，当前亟需解决的问题是肿瘤免疫治疗的复杂性与迫切治疗有效性之间的平衡。与此同时，在临床上，相对于好的治疗方案，如显著延长患者的OS、无症状生存期（PFS）等，效果不好的治疗方案应当摒弃。肿瘤免疫疗法在临床上表现出的反应各有不同，尽管对ICI的研究多种多样，但是目前还没有完全阐明ICI对肿瘤免疫应答各种情况的影响。
到目前为止，多项联合研究方案治疗效果获得临床上的验证，并取得很好的治疗效果，对于肿瘤的治疗也起到了至关重要的作用[16]。我们回过头来探究其具体的机制，还是免疫激活发挥了关键作用，部分治疗方案的组合达到了取长补短的效果。但是还是有部分组合没能达到预期，还需要不断进行临床上的研究，以期获得更多更有效的治疗方案。
7. 免疫治疗的重要影响因素
皮质类固醇（Corticosteroids）是由肾上腺皮质产生的类固醇。大部分是激素类，如糖皮质类固醇、盐皮质类固醇和性激素等。今年来的研究表明，皮质类固醇能够调节人体的免疫系统，并且可能是直接作用于免疫系统中的T淋巴和B淋巴细胞[17]。Corticosteroids对T淋巴细胞的影响取决于不同的细胞亚型，起到不同的调控作用。因此，Corticosteroids根据其调控作用的不同，用于治疗疾病的效果就会有所区别。有趣地是，ICI对于Corticosteroids的敏感性较强。考虑到PD1/PD-L1的抑制会引起个体免疫和抗肿瘤免疫的激活，所以Corticosteroids可能会对T淋巴细胞起到抑制作用，从而使得ICI的治疗无效。但是，在临床上有相关研究表明，患者在接受ICI治疗之前使用Corticosteroids依然可以获得较好的OS[18]，但这只是基于Corticosteroids全身治疗的情况下，患者才有的治疗应答，准确的应答会提高多少，患者获益会有多少，这些还需要大样本临床研究结果的支撑。此外，Corticosteroids的治疗还会给机体带来毒性反应，特别是前面提到的全身治疗，相较于免疫治疗的收益，我们还需要考虑到可能带来的不利影响，这些给肿瘤免疫治疗带来的挑战都需要逐个克服。综上，Corticosteroids与肿瘤免疫治疗具体什么调控关系，患者的治疗获益以及OS都没有一个准确的结果，因此Corticosteroids在临床上对于肿瘤免疫治疗还需要大样本的验证。
8. 肿瘤免疫的个体化治疗
随着肿瘤免疫治疗在临床上试验数量的增加，以及联合其他治疗如VEGF等研究的进一步开展，未来肿瘤的免疫单一治疗或联合治疗将占据肿瘤临床治疗的主流[19]。但是肿瘤治疗面临的挑战是，不是所有患者、所有肿瘤都适合该治疗。因此，对患者、肿瘤类型进行个体化的诊断和治疗十分必要，其中差异也较为显著，但目前仍未在临床上得到广泛应用[20]。由于不同类型的肿瘤之间的差异较大，以及没有统一的诊断平台，从而使得患者在临床上接受肿瘤免疫治疗是缺乏治疗使用得的证据。ICI的使用与相关的标志物有着重要的关系，这个标志物通常指的是PD1/PD-L1，除此之外还有很多可以选择（如肿瘤突变负荷）可作为肿瘤标志物来判断患者对免疫治疗的应答情况[21]。以标志物的界值（通常为中位值）为标准，根据患者表达水平的高低将患者分为高表达和低表达人群，根据这个表达的高低判断患者是否符合免疫治疗的要求。此外，在进行标志物采样时，时间和方法的差异有时也会影响标志物的表达。当然，标志物的检测只是判别个体是否符合免疫治疗的第一步。这些标志物本身的复杂性决定通过单个或者少数几个可能无法起到真正的判别作用，有时可能需要多个标志物的联合使用来判断，这也是接下来肿瘤免疫治疗需要进一步探索的地方。
9. 肿瘤免疫治疗的临床终点
对于肿瘤免疫治疗的临床应用，如何判断该治疗方法的有效性以及患者对免疫治疗的应答，目前普遍使用的是比较常见的指标包括OS、PFS、客观缓解率（ORR）等。但是上述这些指标不能够完全的评估和体现ICI的疗效。但是对于部分患者和临床医生来说，最直观的指标是通过患者的生存时间来判断的；对于大样本的研究来说，通常使用KM生存曲线来判断治疗效果[22]。KM曲线的获取，需要长年累月的随访，随访时间不够可能会导致KM曲线结果的偏差，因此它也不是一个判别的金标准。此外，PFS、ORR用于ICI疗效的评估会出现延迟现象。OS适合ICI的获益分析，但是和上述的KM曲线一样，需要长时间的随访，并且OS是需要在对照组患者发生生存事件之后才可以比较评价，也会给结果的判定带来影响[23]。解决上述问题需要用到模型和算法来评估患者最终的获益情况，进而持续优化免疫治疗临床终点的判别。
10. 肿瘤免疫治疗联合方案
肿瘤免疫治疗在临床上的应用已经取得突破性的进展，但是单一的免疫治疗可能会患者可能会出现免疫耐受的情况，因此在为患者制定免疫治疗方案时通常会使用免疫治疗联合靶向治疗，如ICI联合VEGF，有时还会出现多中要抗肿瘤方法联合的情况[24]。这样联合治疗的目的是在于提高患者抗肿瘤的免疫力，降低肿瘤的免疫逃逸，增加免疫细胞的免疫浸润，使得肿瘤细胞对免疫治疗联合方案的敏感性增强，最终达到杀灭肿瘤细胞，从而是患者得到有效的治疗。这种免疫治疗联合方案作用机制在于，在肿瘤TME中，当肿瘤在免疫应答较弱的情况下，刺激免疫反应，产生新的免疫应答，促进T淋巴细胞的增殖和存活。此外，在联合方案中还可以考虑使用细胞毒性药物，但是需要综合考虑细胞毒性药物给患者所带来的获益情况，因此免疫治疗联合方案的优化要做到获益大于损害[25]。总的来说，肿瘤免疫治疗联合方案的目的是增加抗肿瘤的效果，避免出现不必要的毒性损害，最大程度的发挥方案中药物的协作。但是，这样的肿瘤免疫治疗联合方案组成和复杂，需要在临床治疗实践中不断地优化，包括药物的组成、剂量和给药时间等等。肿瘤免疫治疗联合方案的确定前的临床试验需要灵活的试验方法，以便于及时的更换药物的联合方案。临床上的试验往往缺乏对照组，可以考虑纳入真实世界的数据进行对比分析。总的来说，一个好的肿瘤免疫治疗联合方案的确定对于患者和临床医生来说都是幸事。
展望
肿瘤免疫治疗想要继续前行，上述的肿瘤免疫治疗的10个新机遇和挑战需要我们牢牢理解和掌握，从而肿瘤免疫治疗提供更好的突破点，也可从侧面促进治疗方案和手段的更新。随着免疫技术和免疫治疗的发展，肿瘤免疫治疗联合方案给患者和临床医生带来更多的曙光，但是这个联合方案的确定还需要不断的探索和研究。对于肿瘤免疫治疗过程中面临的新机遇和新挑战我们还需要不断地努力、扎实地前行。
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