NEJM重磅 | 纳武利尤单抗联合治疗可显著提升晚期食管鳞癌患者OS

食管癌是世界范围内常见的肿瘤之一，疾病相关死亡每年可达50多万例。鳞状细胞癌约占食管癌的85%左右，且现行的标准化疗疗效有限，这导致患者预后通常不佳。CheckMate 648研究评估了纳武利尤单抗联合治疗在晚期食管鳞癌中的应用，近日，该研究结果发表于New England Journal of Medicine（2020 IF：91.245）。

研究背景

食管癌通常确诊时已处于晚期，目前，晚期或转移性食管鳞癌的氟嘧啶类加铂类标准治疗策略的疗效并不乐观，患者中位生存期（OS）通常<1年，且大多数接受治疗的患者最终都会复发。最近的研究表示，与单纯化疗相比，PD-1抑制剂联合化疗具有临床获益。食管鳞癌中PD-L1表达水平较高，约50%的晚期患者可检测到≥1%的表达。另有研究显示，对于既往曾接受治疗的晚期食管鳞癌患者，使用纳武利尤单抗治疗可显著延长OS，该疗法目前已获批适应症。但对于纳武利尤单抗在晚期食管癌一线治疗中的疗效，暂未见报道。CheckMate 648是一项III期试验，评估了免疫检查点抑制剂联合化疗和双免疫检查点抑制剂联合治疗在初治晚期食管鳞癌中疗效和安全性。

研究方法

在这项开放标签的III期试验中，研究者随机将既往未经治疗、无法切除的晚期或复发性或转移性食管鳞状细胞癌患者按1:1:1的比例随机分为三组，分别为纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组以及单纯化疗组。治疗持续至疾病进展、毒性不可耐受、患者撤回知情同意书或研究结束。研究主要终点为总OS和无进展生存率（PFS），由盲法独立中心评估。根据分层测试程序，首先对PD-L1表达≥1%的患者进行终点评估，然后对整个人群（即试验中所有随机分配的患者）进行评估。

研究结果

共计970例患者接受了随机分组，患者基线情况如表1所示。

表1 患者基线情况

经过至少13个月的随访后，数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS显著优于单纯化疗组，无论是PD-L1表达水平≥1%的患者（15.4个月 vs. 9.1个月；HR，0.54；99.5% CI，0.37-0.80；P<0.001），还是总体患者（13.2个月 vs. 10.7个月；HR，0.74；99.1% CI，0.58-0.96；P=0.002）。如图1所示，在PFS方面，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗组在PD-L1表达水平≥1%的患者中也表现更优（HR，0.65；98.5% CI，0.46-0.92；P=0.002），但在总体患者中，两组之间的差异未达到预设的统计学差异界限。

图1 免疫联合化疗组对比单纯化疗组的PFS表现

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位OS也显著优于单纯化疗组，无论是PD-L1表达水平≥1%的患者（13.7个月 vs. 9.1个月；HR，0.64；99.5% CI，0.46-0.90；P=0.001），还是总体患者（12.7个月 vs. 10.7个月；HR，0.78；99.1% CI，0.62-0.98；P=0.01）。但与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组在PFS方面未见获益（图2）。

图2 双免疫联合组对比单纯化疗组的PFS表现

纳武利尤单抗联合化疗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率为47%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为32%，单纯化疗组为36%。纳武利尤单抗联合化疗组的任何等级严重治疗相关不良事件发生率为24%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为32%，单纯化疗组为16%。三组的治疗相关死亡率均为2%。

研究结论

CheckMate 648研究显示，对于初治晚期食管鳞癌患者，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗显著提升了患者的总体生存获益，中位OS超过了1年。双免疫联合治疗组的OS获益同样优于单纯化疗组，每个治疗方案的安全性与每个方案中单个成分的已知安全性一致，未发现新的安全信号。

参考文献

Doki Y, Ajani J A, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(5): 449-462.