艾曲泊帕联合标准免疫抑制疗法一线治疗重度再生障碍性贫血患者的疗效和安全性

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获得性再生障碍性贫血（AA）是一种原发性骨髓衰竭、临床表现为全血细胞减少的疾病。该病发病机制与自身免疫相关，其最佳证据来自于患者对免疫抑制疗法的反应以及实验室研究。20世纪70年代后期抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的使用，以及20世纪80年代环孢素联合ATG的使用，显著促进了重度/极重度AA患者造血功能的恢复，并延长了患者的生存期。整体而言，马源ATG联合环孢素的标准免疫抑制疗法在2/3获得性AA患者中有效。血液学缓解程度和缓解时间是患者能否长期生存的最佳预测指标。在过去30年中，许多研究未能发现患者预后优于标准治疗的新方法。此外，髓系恶性肿瘤也是免疫抑制治疗的严重并发症，占晚期治疗失败的10%-15%。

艾曲泊帕是一种口服血小板生成素受体激动剂，最初被证明在对免疫抑制治疗无效的AA患者中有效。一项开放标签、I/II期非随机临床研究表明，艾曲泊帕联合标准免疫抑制疗法（马源ATG+环孢素）对重度/极重度AA初治患者有效。基于此，有研究者开展了一项多中心、开放标签、前瞻性III期随机临床试验，对比了马源ATG+环孢素联合或不联合艾曲泊帕一线治疗重度/极重度AA患者的疗效及安全性。

研究方法

该临床试验由欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）组织在欧洲6个国家的24个中心开展。患者随机分配接受马源ATG+环孢素（A组）或马源ATG+环孢素+艾曲泊帕（B组）治疗。患者根据年龄（15-40岁或≥40岁）、疾病严重程度（重度AA或极重度AA）和研究中心进行分层。从2015年7月至2019年4月，研究最终纳入了获得性重度或极重度AA且年龄≥15岁的197例初治患者。A组患者接受标准免疫抑制治疗：马源ATG每日40mg/kg，连续4天；环孢素口服，5mg/kg，从第1天起持续至少12个月，随后12个月内环孢素逐渐减量，达到24个月时停用。B组患者除接受上述标准免疫抑制治疗外，还接受艾曲泊帕每日150mg，从第14天起持续3个月或6个月；在第3个月能够达到完全缓解（CR）的患者于第3个月时停用；在3个月时部分缓解（PR）的患者继续接受艾曲泊帕至6个月。分别在基线、6个月和24个月时，获取了患者的骨髓样本，分析了髓系肿瘤相关的体细胞突变频率和变异等位基因频率。主要终点为3个月时患者的血液学CR率。次要终点包括总缓解情况（包括CR和PR）；达首次缓解、最佳缓解和CR的时间；总生存期（OS）；无事件生存期（EFS）；复发情况；克隆进化；出现阵发性血红蛋白尿（PNH）的患者比例；免疫抑制停用时间；患者生活质量。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入了197例患者，A组（n=101）和B组（n=96）患者之间的基线特征无统计学差异。所有患者中位年龄为53岁（15-81）。重度AA患者129例（66%），极重度AA患者68例（34%）。基线时，有170例患者进行了细胞遗传学检测，125例为正常核型，13例为不正常核型，32例检测失败。基线时，共有156例患者进行了体细胞基因突变检测，47例有体细胞基因突变。具体特征如表1。

表1

有效性分析

A组和B组患者3个月时CR率分别为10%和22%（合并比值比，3.2；95%CI，1.3-7.8；P=0.01），差异有统计学意义。A组（31%）患者3个月时的ORR低于B组（59%）。A组在3个月时有70例患者未缓解，14例在6个月时达到总体缓解（4例达到CR，10例达到PR）。B组在3个月时有39例患者未缓解，11例在6个月时达到总体缓解（4例达到CR，7例达到PR）。在6个月时，A组的ORR为41%，B组的ORR为68%。A组中位达首次缓解时间为8.8个月，B组为3.0个月。患者的ORR和各亚组缓解率情况具体见表2。

表2

两组患者的中位随访时间为24个月（95%CI，23-24）。A组和B组患者的2年OS率分别为85%（95%CI，78-92）和90%（95%CI，82-97），无统计学差异。22例患者在试验期间死亡：A组14例，B组8例。A组24个月时PNH累积发病率为7%，B组为1%。A组和B组在缓解后18个月累积复发率分别为11%（95%CI，2-20）和19%（95%CI，9-29），无统计学差异。在多变量分析中，与OS率和复发风险相关的唯一因素为年龄。2年时，A组的EFS率（34%；95%CI，24-44）低于B组（46%；95%CI，36-57）。

安全性分析

A组1例过早死亡的患者未按照方案接受马源ATG，所有其他患者均接受马源ATG。由于安全原因或医生决定，6例患者（A、B组各3例）中断了马源ATG治疗。在前6个月内，18例患者（A组11例，B组7例）主要是由于肾毒性，永久停用了环孢素。B组所有患者均接受了艾曲泊帕，10例患者在开始使用的头6个月内因为各种原因停药：4例因为肝酶升高，2例因骨髓中网状蛋白沉积略有增加，4例因为其他原因。两组患者所有不良事件发生率相似，包括感染和肝脏并发症。

细胞遗传学异常与生存的关系分析

有3例患者出现了归类于骨髓增生异常综合征（MDS）的异常核型：A组1例患者为7号染色体单体型，B组2例患者为del(13q)；但3例患者均没有MDS的形态学证据。基线时有基因突变检测结果的患者为156例，6个月时为121例，24个月时为53例。基线时，排除PIGA突变后，47例患者（30%）有体细胞突变：36例患者（23%）有1个突变，10例（6%）有2个突变，1例（<1%）有超过2个突变。最常见的突变基因是DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。总体而言，有突变患者年龄较大，诊断为重度AA且中性粒细胞计数高于无突变患者。PIGA、BCOR和BCORL1突变患者中位年龄低于其他患者（41 vs. 59）。在基线时，突变频率、突变基因和突变基因的中位等位基因频率在A、B两组间无显著差异。无突变和有突变患者3个月时CR率分别为14%和21%。无突变患者和有突变患者6个月时ORR分别为49%和60%。基线突变与OS和ORR无显著相关性。随着疾病的发展，患者的突变频率有所增加。无论基线突变如何，6个月时，A组30例患者（53%）和B组22例患者（39%）获得了新突变或同一基因额外突变。24个月时，A组和B组获得了新突变或额外突变患者分别为16例（62%）和6例（27%）。但这些突变与血液学缓解和OS无关。患者体细胞突变频率，突变的演化具体如图1。

图1

研究结论

该III期临床研究表明，患者的细胞遗传学特征和体细胞突变特征未对重度/极重度AA患者的OS和ORR产生影响。对于疗效和安全性而言，在标准免疫抑制治疗中加入艾曲泊帕可显著提高重度AA初治患者血液学缓解的速度和强度，且不会产生额外的毒性作用。

参考文献：R. Peffault de Latour, A. Kulasekararaj, S. Iacobelli, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med 2022;386:11-23. DOI: 10.1056/NEJMoa2109965.