干燥综合征治疗困境亟待改善？这些新型治疗了解一下

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原发性干燥综合征（pSS）是一种侵犯外分泌腺体，尤以唾液腺和泪腺为主，并伴有内脏受累的慢性自身免疫性疾病。前常规治疗包括日常护理，以及糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤等药物治疗。目前，国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）暂未批准任何用于治疗pSS的新型药物。

实际上，pSS领域有许多新型治疗药物正在紧锣密鼓地研发中，也有部分药物已体现出潜在的治疗价值。2月21日，期刊J Am Acad Dermatol.（影响因子11.527）中国外学者汇总了pSS新型治疗进展，包括作用于B细胞、共刺激因子、干扰素、白介素-6等靶点的多种药物。

B细胞靶向药物

B细胞靶向药物仍然是pSS靶向治疗的重要研究对象。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，尽管在meta分析和随机对照试验（RCT）中尚未显示出一致的疗效，但在一项小型、非对照研究中，利妥昔单抗及其生物仿制药（CT-P10）具有降低欧洲抗风湿病联盟（EULAR）干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和临床ESSDAI评分的疗效。同时，利妥昔单抗联用贝利尤单抗治疗pSS的研究也正在进行。

此外，由于BLyS在pSS中的设定作用，针对该通路的其他药物正在研究中。BAFF受体拮抗剂ianalumab的小型对照试验的初步结果表明，与皮下用药相比，静脉注射用药具有积极的治疗效果。评估telitacicept疗效的Ⅱ期临床试验已经完成，但结果尚未确定。

共刺激分子靶向药物

T细胞共刺激分子是pSS治疗中的另一个潜在靶点。阿巴西普通过抑制T细胞和T细胞依赖性B细胞的相互作用来发挥作用（图1）。在小型研究中，其显示出治疗潜力，但在纳入中至重度pSS的RCT中未见到显著疗效。

图1 阿巴西普的作用机制

Iscalimab和dazodalibep通过其对CD40/CD154通路的作用来发挥疗效。在一项纳入44名患者的剂量对照试验中，静脉注射iscalimab后，患者的ESSDAI评分显著降低；而dazodalibep目前正在进行临床试验。

JAK抑制剂

JAK蛋白也是pSS中潜在的治疗靶点。选择性JAK1抑制剂filgotinib在动物模型中显示有助于改善唾液流量，但最近的Ⅱ期RCT中未达到主要终点。多个小型试验和病例报告正在研究针对pSS和各种血管炎的其他JAK抑制剂，例如托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼（图2）。

图2 JAK抑制剂和PI3K抑制剂作用机制

Ⅰ型干扰素相关药物

RSLV-132是一种核糖核酸酶Fc融合蛋白，被认为可以减少RNA免疫复合物和随后的IFN信号。在Ⅱ期RCT中，静脉注射10mg/kg该药物可改善pSS患者的疲劳，但跟预期不同，其增加了IFN信号，而且ESSDAI或EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）未见显著改善。

白介素-6受体拮抗剂

由于白介素（IL）-6参与B细胞活化和T细胞分化，因此认为其在pSS中发挥致病作用。然而，最近的一项随机、安慰剂对照试验中，IL-6受体拮抗剂托珠单抗未能改善患者的系统受累和临床症状。

除了上述提到的新型药物之外，Bruton酪氨酸激酶branebrutinib和remibrutinib，以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂seletalisib、leniolisib和parsaciclib，均作为pSS的潜在新型药物处于研究中。

pSS潜在的治疗靶点包括B细胞、细胞内信号通路和细胞因子等，均被认为在发病机制中起着重要作用。目前大量的临床试验正在进行，将进一步评估新型药物在pSS中的疗效和安全性。

参考文献：Skudalski L, Shahriari N, Torre K,et al. Emerging Therapeutics in the Management of Connective Tissue Disease. Part I. Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome[J]. J Am Acad Dermatol. 2022 Feb 21:S0190-9622(22)00326-7. doi: 10.1016/j.jaad.2021.12.067. Epub ahead of print. PMID: 35202775.