中国之声：复旦分型“精准”指导，免疫联合疗法用于CD8阳性TNBC有效率达81.3%

作者：小园XY

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的10%~20%，无疾病生存期（DFS）较短，预后较差。多项研究显示，免疫治疗尤其是免疫联合其他疗法已在TNBC中取得突破，但筛选出能从免疫治疗中获益更多的患者仍是目前面临的挑战之一。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开发的TNBC“复旦分型”有望解决这一难题。近日，邵志敏教授团队开展的II期FUTURE-C-Plus研究显示，“三联疗法”在免疫调节型晚期TNBC患者中显示较好的疗效，日前结果发表在Clinical Cancer Research杂志。

识别免疫治疗获益人群仍是挑战

III期IMpassion130研究显示，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇可延长转移性TNBC患者ITT人群和PD-L1阳性患者的无进展生存期（PFS）。在PD-L1阳性患者中，联合组和安慰剂+白蛋白紫杉醇组的中位PFS分别为7.5个月和5.0个月，两组的中位OS分别为25.4个月和17.9个月。KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗+化疗（9.7个月）对比安慰剂+化疗（5.6个月）可显著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS。但是，并不是所有PD-L1阳性患者可从免疫治疗中获益。鉴别出能从免疫治疗中获益的患者特征是实现精确治疗的主要需求；更精确地区分患者亚群和开发更有效的联合方案也是亟需解决的问题。

 三联疗法在免疫调节型TNBC中有效

由于TNBC的高度异质性，可将TNBC分为四种基于mRNA分析的不同亚型（“复旦分型”）。基于此，邵志敏教授团队开展了Ib/II期伞式研究，旨在评估不同分子亚组转移性TNBC患者接受治疗的疗效。初步结果显示，16例可评估患者中有10例（62.5%）免疫调节型TNBC患者接受“三联疗法”可达到客观缓解（OR）。

免疫调节型TNBC以免疫信号通路上调和肿瘤浸润性淋巴细胞上调为特征，与基底样免疫激活亚型类似，IMpassion130研究显示，免疫联合治疗可为这部分患者带来获益。既往研究发现，免疫组化显示CD8阳性是临床可用的可筛选免疫调节型患者的有效方法。

邵志敏教授团队开展的这项II期FUTURE-C-Plus研究，旨在评估法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇在CD8阳性晚期TNBC患者中的疗效。

研究方法

这项开放标签、单臂、II 期研究在中国开展，纳入初治晚期免疫调节型 TNBC（CD8免疫组化染色≥10%）。符合条件患者在第1-28天接受法米替尼（famitinib）（20mg 口服）治疗，在第 1 天和第 15 天接受卡瑞利珠单抗治疗（200 mg，静脉注射），在每周期的第1、8、15天接受白蛋白紫杉醇（100mg/m2）治疗，4周为一周期。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点为PFS和总生存期（OS），缓解持续时间（DOR）和安全性。

主要结果

2019年10月至2020年10期间，共筛选了122例患者，其中48例（39.3%）患者为CD8阳性（CD8≥10%），研究纳入这48例患者并接受研究方案。所有患者纳入ITT人群和安全性分析人群，最终46例患者纳入符合方案数据分析（PP）人群。数据截至2021年10月12日，中位随访时间为17个月，18例（47.9%）患者仍在接受治疗。入组患者中位年龄为50岁，23例（47.9%）患者有超过3个以上转移病灶。24例（50%）患者具有肺癌转移灶，10例（20.8%）患者具有肝转移病灶。大多数患者（60.4% [n = 29]）既往接受过一种紫杉烷类药物。

疗效分析

ITT人群中，44例（95.7%）患者出现了靶病灶缩小（图1A）。39例（81.3%）患者达到确认的客观缓解，其中5例患者达到完全缓解（CR），34例患者达到部分缓解（PR），中位至缓解时间为1.9个月（图1B）。在39例缓解者中，中位DOR为14.9个月，其中18例缓解者考虑还在缓解，DCR为95.8%。另外，25例（52.1%）患者疾病进展，16例（33.8%）患者死亡，中位PFS为13.6个月（图1C）。中位OS未达到，12个月OS率和18个月OS率分别为82.6%和54.4%。

图1 肿瘤缓解情况和生存数据

安全性分析

24例（50%）患者发生3 级或 4 级治疗期间不良事件（TRAE），其中最常见的是中性粒细胞减少（33.3% [n = 16]）、4例贫血（10.4% [n = 5]）、发热性中性粒细胞减少（10.4% [n = 5]）、血小板减少（ 8.3% [n = 4])、疲劳 (6.3% [n = 3]) 和厌食症 (6.3% [n = 3])。

生物标志物探索性分析

事后探索性分析显示，晚期免疫调节型TNBC患者中最常见的基因突变为TP53 (78%)、BCOR (13%)、BRCA1 (13%)、 KAT6A (13%) 和RRM2 (13%)（图2A）。研究者分析了肿瘤缓解和常见体细胞突变的相关性。总体上，KAT6A与客观缓解呈正相关（P=0.044），而BRCA1（P = 0.055）和PKD1（P = 0.034）与客观缓解呈负相关（图2D）。此外，老年患者从治疗中获益更多（图2E），3个转移灶以上患者的疗效较差（图2F）。骨转移提示从治疗中获益更少。PD-L1不能预测疗效，但PD-L1联合CD31具有预测价值，总体上，PD-L1/CD31阴性患者对联合治疗的应答较差（图2G-H）。研究者还发现间质浸润淋巴细胞（sTIL）与CD8呈正相关性，因此，采用sTIL 识别免疫调节型 TNBC 亚型可能是未来研究方向之一。

图2 治疗应答相关基因组分析和生物标志物分析

结论

总之，法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇在不可切除、局部晚期或转移性免疫型TNBC患者中显示出明显的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究支持该三联疗法用于晚期免疫调节型TNBC患者的一线治疗。

邵志敏教授

首批教育部长江学者特聘教授

复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

参考文献：
Li Chen，Yi-Zhou Jiang，Song-Yang Wu et al.Famitinib with camrelizumab and nab-paclitaxel for advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): an open-label, single-arm, phase 2 trial . Clin Cancer Res clincanres.CCR-21-4313-E.2021.

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