维布妥昔单抗联合苯达莫司汀在R/R HL儿童患者中疗效喜人且安全性可控

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霍奇金淋巴瘤（HL）是青少年和青年最常发生的恶性肿瘤之一。总体而言，当前一线治疗方法的预后极佳，但仍有约15%的患者会出现复发，需要挽救治疗。大多数对挽救治疗有反应的患者随后接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT），通常可延长无病生存期。在复发性/难治性（R/R）HL患者中，ASCT前是否达到完全代谢缓解（CMR）显著影响了远期预后。因此，需要确定最佳挽救治疗方案，因为传统挽救方法仅在24%-52%的儿科患者中达到完全缓解（CR）。维布妥昔单抗（BV）是一种抗体药物偶联物（ADC），它的出现改变了R/R HL患者挽救治疗的前景。评价BV联合其他化疗药物作为R/R HL挽救治疗的研究有限。近期，有研究者在R/R HL成人患者中开展了评价BV联合苯达莫司汀方案（BVB）作为挽救治疗与传统挽救治疗方案相比的研究，报告了令人印象深刻的缓解率和可控的安全性。然而，儿童R/R HL人群使用BVB的数据有限。为更好地了解其在该人群中的耐受性和疗效，研究者们对接受BVB挽救治疗的R/R HL儿童患者进行了多中心回顾性分析。

研究方法

研究者们进行了一项多中心、回顾性分析，包括来自4个学术中心的＜21岁R/R HL患者的数据，这些患者被诊断为R/R HL，并接受BVB作为挽救治疗的一部分。由当地放射科医师根据Lugano分类标准评估正电子发射断层扫描（PET）反应。CMR定义为达到Deauville评分1、2或3；部分代谢缓解（PMR）定义为Deauville评分4或5。

研究结果

患者诊断时基线特征

患者诊断时基线特征详见表1。研究者们确定了29例（12例女性和17例男性）复发性（n=17）或难治性（n=12）经典型HL（cHL）患者，这些患者接受了BVB挽救治疗。初次诊断时的中位年龄为15岁（范围：7-20岁）。初次就诊时，Ⅱ期15例（52%），Ⅲ期7例（24%），Ⅳ期5例（17%），2例（7%）初始分期不详；14例（48%）患者存在巨大包块，18例（62%）患者合并B症状。15例患者（52%）最常见的一线治疗方案为ABVE-PC（多柔比星、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺）。13例患者（45%）接受巩固放射治疗作为其初始治疗的一部分。一线治疗后，11例（42%）患者最初达到CR，3例（12%）达到部分缓解（PR），12例（46%）归类为难治性。17例患者中的12例（71%）在初始治疗结束后12个月内复发。

表1：患者诊断时特征

患者接受BVB挽救治疗反应

患者复发时的特征详见表2。诊断为复发或难治性疾病后，21例患者（72%）接受BVB作为一线挽救治疗。5例患者（17%）接受了BV作为初始治疗的一部分（n=1）或作为挽救治疗（n=4）。4例（14%）患者既往接受过ASCT巩固治疗。患者在每3周为1个治疗周期的第1天接受1.8mg/kg的BV输注，在第1天和第2天接受苯达莫司汀90mg/m²输注。1例患者接受改良BVB方案，BV在第1天给药，剂量为1.8mg/kg，苯达莫司汀在第2天和第3天给药，剂量为120mg/m²。26例患者（90%）在每个BVB周期前接受前驱用药，以降低输注相关反应（IRR）的风险。BVB治疗时的中位年龄为16岁（范围：10-20岁）。患者接受中位3个周期的BVB（范围：2-7个周期）治疗。

通过PET确定，29例患者中达到CMR患者的比例为66%（95%CI，46-82%），客观缓解率（ORR）为79%（95%CI，60-92%）。接受BVB作为一线挽救治疗的患者的CMR和ORR分别为67%（95%CI，43-85%）和81%（95%CI，58-95%），其中接受BVB作为二线或以上治疗的患者CMR和ORR分别为62%（95%CI，24-91%）和75%（95%CI，35-97%）。另外，复发性和难治性疾病患者的CMR和ORR相当。在缓解者中，15例（79%）在2个周期内达到最佳缓解。在既往接受过ASCT或BV治疗的患者中也观察到缓解。

表2：患者复发时特征

患者接受BVB挽救治疗的安全性

总体而言，BVB被证明是一种耐受性良好的门诊治疗方案。2例患者（7%）因毒性而中止治疗。最常见的3级或4级不良事件为血液学事件，包括中性粒细胞减少症（3级，n=9；4级，n=4）、贫血（3级，n=4）和血小板减少症（3级，n=3；4级=1）。2例患者发生3级高胆红素血症。其他值得关注的不良事件包括恶心和呕吐（2级，n=1）、败血症（3级，n=1）和心包积液（3级，n=1）。未报告显著神经病变或转氨酶炎性升高。

患者接受BVB挽救治疗后干细胞动员和ASCT情况

18例患者经BVB治疗后进行CD34⁺干细胞的动员和收集。1例接受BVB作为二线治疗的患者（既往接受5个周期ABVE-PC治疗）在2次尝试后采集的干细胞数量不足，最终拒绝ASCT。4例患者单用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、3例患者单用普乐沙福和10例患者采用G-CSF联合普乐沙福实现动员。采集的干细胞中位数为5.4×10⁶个细胞/kg。在23例对BVB有反应的患者中，13例（12例CMR，1例PMR）继续接受ASCT巩固治疗。3例患者因既往接受了ASCT，从而接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗。

患者临床结局

患者在接受BVB挽救治疗后3年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为65%（95%CI，46%-85%）和89%（95%CI，74%-100%）（图1）。2例患者死于后续的疾病进展，另1例死于allo-HSCT相关并发症。经BVB挽救治疗未达到CMR的患者，3/10例患者在ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）、帕博利珠单抗和ASCT挽救治疗后达到CMR。

图1：患者接受BVB治疗后的EFS和OS情况

研究结论

本研究受到了回顾性分析性质的限制，但提供了R/R cHL儿童患者在造血干细胞移植前使用BVB挽救治疗的耐受性和疗效的重要数据。对于R/R cHL儿童患者，BVB耐受良好，与目前公认的挽救治疗方案相比有利。这些结果支持在涉及儿童患者的大型、多中心、前瞻性试验中进一步探索BVB作为挽救治疗方案的疗效及安全性。

参考文献：Christopher J Forlenza , Nitya Gulati , Audrey Mauguen, et al. Combination brentuximab vedotin and bendamustine for pediatric patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2021 Dec 28;5（24）:5519-5524.