“菲”长视野丨从2022 ASCO-GU看以ADT为基石的前列腺癌治疗新纪元

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）已于近日落下帷幕。本次会议主题为"引领泌尿生殖肿瘤发展的突破"，为全球泌尿肿瘤医生提供学术探讨和前沿知识交流的平台。药物蓬勃发展，各种新型联合疗法层出不穷，但前列腺癌的治疗一路走来，都离不开雄激素剥夺治疗（ADT）的发展。今年ASCO-GU大会上，关于前列腺癌内分泌治疗进展颇多，我们一同回顾ADT的高光时刻。

坚若磐石，ADT基石地位稳固

雄激素剥夺治疗（ADT）是局部进展和转移性前列腺癌的基础治疗方案，也是各种新型联合治疗方案的基础，且常需贯穿患者后续治疗的始终。ADT治疗包括多种实施方案，其中单纯去势（外科或者药物去势）是最广为接受的核心治疗方式。今年ASCO-GU大会中更新了多个新型治疗药物联合治疗的研究结果，但ADT作为基础治疗的地位坚不可摧。

1. Abs 13：III期ARASENS试验结果显示，达罗他胺联合ADT加多西他赛显著改善转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的总生存期（OS），死亡风险降低32.5%（HR=0.68, 95% CI 0.57-0.80; P<0.001）[1]；

2. Abs 115：ARCHES试验事后分析提示，在具有高、低疾病负荷和初始诊断为M0或M1的mHSPC患者中，恩扎卢胺（E）联合ADT较安慰剂组相比的长期生存获益相一致[2]；

3. Abs 132：该综述评估了9种联合疗法的疗效，包括阿比特龙联合泼尼松-ADT（AAP-ADT）、E-AAP-ADT、AAP-多西他赛（D）-ADT等疗法，结论提示三联疗法最可能改善影像学无进展生存期（rPFS）和OS，但毒性有所增加[3]。

目前一线去势用药主要包括促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂和LHRH拮抗剂，其中LHRH激动剂为临床中最常用的ADT药物，包括曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。本次ASCO-GU大会上，LHRH激动剂（LHRHa）联合阿比特龙（AA）治疗生化复发的非转移性激素初治前列腺癌（M0HNPC）患者的FINITE试验第三次分析，证实了LHRHa+AA的获益（Abs 135）[4]。

在术前研究中，短时间LHRHa+AA治疗高危前列腺癌可显著减瘤，但在M0HNPC患者中，雄激素信号抑制剂（ASI）仅适用于PSA倍增时间（PSADT）较短的患者。研究者推断，术前使用LHRHa+AA减瘤的患者，PSA复发后也可从短时间的HRHa+AA治疗中获益。该试验是一项Ⅲ期试验，将199名患者按1:1随机分为单独LHRHa组（n=99）或LHRHa+AA+泼尼松组（n=98），中位PSA为0.95ng/dL，中位睾酮为342.5ng/dL。主要终点为12个月无PSA生存期（＜0.1ng/dL）。

截至2021年10月1日，接受LHRHa+AA治疗的患者在完成治疗后12月无PSA生存占比人群更高（34% vs 19%，P=0.02）。168名患者（85%）发生PSA进展，整体人群中位至PSA进展时间（TTPP）为24.3个月。与单独使用LHRHa相比，LHRHa+AA组的TTPP时间更长（27.2 vs 19.9个月，P=0.003）。

图1 FINITE试验TTPP结果

聚焦前沿，ADT降酮作用明显

早在1941年，Huggins等人[5]观察到睾丸切除术或雌激素治疗可有效地控制转移性前列腺癌，首次提出抑制睾酮（T）水平可用于治疗转移性前列腺癌，并在后续研究中证实抑制睾酮水平的ADT治疗可以降低PSA水平，直接降低死亡风险。今年ASCO-GU大会上，公布的Ⅲ期HERO研究亚组分析结果证实，GnRH类似物降酮作用显著（Abs 105）[6]。

该研究是一项随机、全球多中心随机对照研究，旨在对比GnRH类似物试验组和对照组在晚期前列腺癌中的疗效和安全性。既往结果提示，与对照组相比，试验组中96.7%的患者在随访48周内达到并维持睾酮去势水平，而对照组为88.8%，本次大会主要报告了在黑人患者中的亚组分析结果。

结果提示，试验组和对照组在48周维持去势水平（＜50ng/dL）率均为93.3%，试验组较对照组在第4天睾酮去势水平抑制（53% vs 0%）和第15天睾酮去势水平抑制（97% vs 13%）以及第15天的深度降酮率（67% vs 6%）均更优。

双标并行，曲普瑞林深度降酮获益更高

睾酮和PSA均是前列腺癌患者生存的重要预测指标，早期研究与临床上公认的去势水平标准为T＜50 ng/dL。随着循证医学证据的累积，研究者们发现T水平在20-50 ng/dL范围内的临床结局较T＜20 ng/dL患者差，因此建议将去势水平的标准定义为T＜20 ng/dL。目前欧洲泌尿外科协会（EAU）已在最新的指南中明确控制T＜20 ng/dL相较于T 水平在20-50 ng/dL的前列腺癌患者可有更多获益[7]。

在ADT众多药物中，LHRH激动剂曲普瑞林在降低PSA水平的同时，深度降酮作用更明显。一项回顾性分析[8]对比了曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林治疗9个月内睾酮水平的变化，结果提示，125例患者中，曲普瑞林治疗组（无论是整体人群还是单药治疗亚组）的全部患者在第6和第9个月时均可降低睾酮水平至＜20ng/dL。此外，三种药物中，曲普瑞林3月剂型降低睾酮水平至＜10ng/dL的患者比例最高，显著优于戈舍瑞林（P＜0.001）。

图2 曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林疗效对比

小结

时序更替，华章日新。前列腺癌的诊疗发展日新月异，从2022 ASCO-GU看前列腺癌治疗新纪元，ADT的基石地位依然无以撼动。临床中常用PSA值判断作为治疗评判标准，而睾酮水平易不容忽视，深度降酮（T＜20 ng/dL）可显著延缓前列腺癌疾病进展，显著延长进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时间，是前列腺癌患者生存的重要预测指标。双标并行，去势必达！前列腺癌诊疗规范中注重PSA和睾酮同步管理，才可为患者带来长久生存获益。

参考文献：

[1] Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad,et al. 2022 ASCO-GU,abstract 13.

[2] Andrew J. Armstrong, Taro Iguchi, Arun Azad,et al. 2022 ASCO-GU,abstract 115.

[3] Irbaz Bin Riaz, Syed Arsalan Ahmed Naqvi, Waleed Ikram,et al. 2022 ASCO-GU,abstract 132.

[4] Andrew Warren Hahn, Xuemei Wang, Eleni Efstathiou,et al. 2022 ASCO-GU,abstract 135.

[5] HUGGINS C. Studies on prostatic cancer: Ⅱ. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland［J］. Arch Surg, 1941, 43(2): 209-223.

[6] Daniel J. George, Fred Saad, Christopher Michael Pieczonka,et al. 2022 ASCO-GU,abstract 105.

[7] CORNFORD P, VAN DEN BERGH R C N, BRIERS E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG guidelines on prostate cancer. part Ⅱ-2020 update: treatment of relapsing and metastatic prostate cancer［J］. Eur Urol, 2021, 79(2): 263282.

[8] Shim M, Bang WJ, Oh CY, et al. Effectiveness of three different luteinizing hormone-releasing hormone agonists in the chemical castration of patients with prostate cancer: Goserelin versus triptorelin versus leuprolide. Investig Clin Urol. 2019 Jul;60(4):244-250.

审批编号：DIP-CN-007981  有效期至04/03/2024