口服药的曙光！1型糖尿病最新研究进展
2022-03-09 15:05:58来源：医脉通阅读：12次
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引言：口服降压药
1型糖尿病的治疗存在局限
1型糖尿病（T1D）源于人体自身免疫和炎症对胰腺β细胞的大肆破坏。虽然百年前胰岛素的发现，帮助患者摆脱了死神的魔抓，使得T1D变成了慢性疾病。但β细胞绝对缺乏的客观事实，以及胰岛素治疗存在的局限性（操作繁琐、增重、
近日，发表于Nature Communications（IF：14.919）的一项小型随机对照研究带来了新的希望，研究显示：口服降压药维拉帕米在新诊断1型糖尿病人群中表现出了显著的糖尿病治疗（延缓进程）效果，并就背后机制进行了探索。
与安慰剂组相比，新发T1D患者服用维拉帕米（360 mg/d，缓释制剂），至少在2年内，疾病进展得到了明显延缓，药物组β细胞功能明显更好，胰岛素需求明显更低，低血糖事件明显更少，且安全性良好。而在1年时停用维拉帕米的T1D患者，疾病进展程度与安慰剂组相似。
来源：NATURE官网
维拉帕米是什么？维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，1981年，美国食品和药物管理局批准其用于
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最新进展：维拉帕米表现出对胰岛β细胞的保护作用
研究设计：这是一项小规模2期随机安慰剂对照试验，入组了3个月内被诊断为T1D相关自身抗体阳性的T1D新发患者。所有受试者接受了标准的胰岛素治疗方案，整个研究期间没有使用其他糖尿病治疗药物。受试者随机入组，服用维拉帕米（360 mg/d，缓释制剂），或安慰剂一年，然后自行选择继续或停用维拉帕米，随访直至第二年结束。第一年结束后，维拉帕米组有5名受试者选择继续服用维拉帕米（360 mg/d，缓释制剂），4名受试者选择停用；安慰剂组6名受试者在两年内从未服用过维拉帕米。研究者对两组进行了对比分析。
研究结果：经2小时混合餐刺激的C肽曲线下面积（AUC）评估，与在标准胰岛素方案中添加安慰剂的受试者相比，维拉帕米组受试者改善了内源性β细胞功能，降低了胰岛素需求，减少了低血糖事件，且未发生任何低血压或任何不良事件。
图1 维拉帕米治疗对T1D患者胰岛素需求、β细胞功能和CHGA的影响
机制探索
“众所周知，T1D是一种自身免疫疾病，但在没有任何免疫调节干预的情况下，维拉帕米治疗为何能如此成功？”问题摆在了研究者面前。
维拉帕米对于T1D患者的胰岛β细胞的保护作用从何而来？引发了哪些生物学变化？持续多久？如何监测这些变化？研究者利用蛋白质组学、转录组学和病理生理学方法对这些问题进行了探索。
研究发现，维拉帕米带来的T1D治疗获益与血清CHGA水平、促炎性IL-21水平和Tfh细胞标记物的正常化有关，而该药也对人类胰岛中抗氧化、抗凋亡和免疫调节基因表达谱发挥了调节作用。由于其作为T1D抗原的作用，研究者推测，维拉帕米带来的CHGA水平降低可能有助于抑制T1D相关的自身免疫。此外，本项研究首次揭示了维拉帕米可能逆转T1D诱导的特异性T细胞变化，而这可能起到免疫调节作用。并且，最近有其他研究同样报道了维拉帕米对Tfh细胞和IL-21的调节作用在T1D自身免疫中发挥重要作用。这些可能有助于解释为什么即使在没有任何真正的免疫调节干预的情况下，维拉帕米治疗仍然如此成功。
图2 维拉帕米治疗对T1D患者T细胞的影响
并且，这种“治疗成功”——持续口服维拉帕米的T1D新诊断患者至少2年内β细胞功能丧失得到延迟，胰岛素需求降低——可以通过血清CHGA的变化来予以监测（血清CHGA水平与β细胞功能的丧失有良好相关性）。
图3 维拉帕米调节T1D患者血清CHGA水平
本文小结
研究表明，维拉帕米于新诊断T1D人群可能会带来β细胞功能的持续保护作用，并且研究首次揭示了维拉帕米的使用与T1D免疫系统之间以前未被重视的联系。不过研究者指出，当前的研究规模较小，这些初步发现需要在大型研究中予以验证，并透露当前有两项相关研究[Ver-A-T1D（NCT04545151）或CLVer（NCT04233034）]正在进行中。期待更多研究结果出炉。
参考资料：
[1]University of Alabama at Birmingham. An oral medication shows benefits treating Type 1 diabetes for at least two years after diagnosis[EB/OL]. [2022-3-3]. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220303095705.htm.
[2]Xu G, Grimes TD, Grayson TB, et al. Exploratory study reveals far reaching systemic and cellular effects of verapamil treatment in subjects with type 1 diabetes[J]. Nat Commun, 2022,13（1）:1159.