真实世界研究：儿童和年轻成人B-ALL疾病负荷对Tisagenlecleucel治疗预后的影响

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在过去50年中，儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的生存率得到显著改善；然而，复发性和/或难治性（R/R）B-ALL仍然是儿科患者死亡的主要原因。靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞已被证明可有效实现儿童B-ALL的早期缓解，其完全缓解（CR）率为65%-90%。Tisagenlecleucel的具有里程碑意义的ELIANA试验表明，在儿童、青少年和年轻成人（CAYA）R/R B-ALL患者中，CR率为81%，12个月总生存（OS）率和无事件生存（EFS）率分别为76%和50%。这项研究使得美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年8月批准Tisagenlecleucel用于治疗CAYA R/R B-ALL患者。Tisagenlecleucel商业化后，为了了解真实世界中Tisagenlecleucel的疗效及安全性，研究者们进行了一项回顾性、多机构研究，以评估CAYA R/R B-ALL患者基线特征和Tisagenlecleucel治疗后的临床结局之间的关系。

研究方法

从2017年8月30日至2020年3月6日，来自美国15个儿科中心接受白细胞分离术和Tisagenlecleucel治疗的R/R B-ALL患者纳入意向治疗缓解分析。所有接受输注的患者，包括按照扩大管理供药方案（MAP）或个体试验用新药（s-IND）批准接受输注的患者（截至数据截止日期，至少随访28天）均被纳入缓解、毒性和生存期分析。主要目的是确定标准治疗Tislecagenleucel后第28天的总缓解率（ORR）。通过流式细胞术测量微小残留病（MRD）。通过脑脊液（CSF）、影像学和/或体格检查评估髓外（EM）疾病。次要目的包括Tisagenlecleucel治疗后6个月和12个月的OS和EFS分析。探索性目的是评价影响缓解和生存期的风险因素。高疾病负荷（HB）定义为BM淋巴母细胞≥5%、任意PB淋巴母细胞、CNS状态或非CNS EM疾病部位；低疾病负荷（LB）定义为形态学或流式细胞术可检测到不符合HB标准的BM或CNS疾病；无形态学或流式细胞术可检测疾病或EM疾病的患者归类为不可检测（UD）。

研究结果

纳入研究的患者

本研究共纳入200例接受Tisagenlecleucel标准治疗的患者，共有92.5%（185例）的患者接受了输注，7.5%（15例）的患者未接受输注。研究流程见图1。中位随访时间为335天（范围6-863天），输注时患者的中位年龄为12岁（范围为0-26岁）；13例患者在输注时为3岁，6例患者在诊断时为21岁（详见表1）。在输注患者中，51%（94例）的患者为HB，22%（41例）患者为LB，25%（46例）患者为UD；4例疾病负荷不确定。

图1：患者研究流程图

表1：患者基线特征

患者疗效

意向治疗缓解分析（排除因既往治疗CR而未输注的患者）显示，28天时CR率为79%（95%CI，72%-84%）。在184例输注后可评价的患者中，28天时CR率为85%（95%CI，79%-89%）。在接受MAP/s-IND产品的患者亚组中观察到相似的CR率（83%）。在134例Tisagenlecleucel输注前可检测疾病的患者中，CR率为81%（95%CI，73%-86%）。在达到形态学CR的患者中，98%（153例）的患者通过流式细胞术进行了MRD检测，97%（148例）达到MRD阴性CR。17%（32例）的患者可使用二代测序（NGS）进行MRD检测，其中5例形态学和流式细胞术显示CR的患者通过NGS可检测到MRD。

患者的中位OS尚未达到。在184例可评价患者中，6个月OS率为85%，12个月OS率为72%；6个月EFS率为62%，12个月EFS率为50%。在156例28天时达到CR的患者中，DOR达6个月和12个月的占比分别为75%和62%（图2）。在129例B细胞再生障碍（BCA）可评价的患者中，输注后6个月和12个月持续BCA的概率分别为66%和55%（图2）。在达到CR的患者中，28%的患者接受CAR-T后接受了HSCT（从接受Tisagenlecleucel至HSCT的中位时间为199天，范围36-565天）。单变量和多变量分析（图3）均表明，基线疾病负荷与患者结局密切相关。HB组的形态学CR率降低了73%（95%CI，63%-81%），而LB组降低了98%（95%CI，87%-100%），UD组降低了100%（95%CI，92%-100%）（P＜0001）；6个月和12个月时，HB较LB患者具有更差的OS、EFS和DOR（图4）。重要的是，HB组患者的12个月OS率和EFS率分别为58%和31%，而LB组患者的12个月OS率和EFS率分别为85%和70%，UD组的12个月OS率和EFS率分别为95%和72%（P值均＜0.0001）。

图2：输注队列的（A）OS、（B）EFS、（C）DOR和（D）DBA结果

图3：Tisagenlecleucel接受者多变量分析中基线特征与OS的相关性

图4：按疾病负荷分层的（A）OS、（B）EFS、（C）DOR和（D）DBA结果

患者安全性

在185例接受Tisagenlecleucel治疗的患者中，183例患者第28天安全性可评价。38%和39%的患者分别在门诊接受了淋巴细胞清除化疗和Tisagenlecleucel治疗。4例患者发生输注反应，包括2例过敏反应。总体和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率分别为63%和21%，总体和≥3级神经毒性的发生率分别为21%和7%，报告了1例归因于CRS的死亡（表2）。整个队列中82%的患者在第28天前有CAR-相关住院，中位住院天数为14.5天（范围1-75天），31%的患者入住了儿科重症监护室，中位住院时间为6天（范围1-33天）。托珠单抗、类固醇和血管加压药给药的详细信息见表2。175例可评价患者中有118例发生了4级中性粒细胞减少，94例可评价中性粒细胞减少患者的中位持续时间为14天（范围1-76天）。7%的患者发生肿瘤溶解综合征，40%的患者发生至少1次输注后感染并发症（中位发生时间为68天，范围1-559天）。

毒副反应的单变量分析确定了与CRS严重程度增加相关的疾病负荷和复发、难治状态。HB患者的总体CRS（79.3%[HB]、51.2[LB]和41.3[UD]，P＜0.0001）和≥3级CRS发生率（34.7%[HB]、9.8[LB]和0.4[UD]，P＜0.0001）增加。43%的HB患者需要儿科重症监护室水平护理，而LB患者为22%，UD患者为13%（P＜0.0001）。亚组之间的神经毒性无显著差异。单变量结局显示≥3级CRS与OS、EFS不佳相关联（P＜0.0001）。

表2：安全性总结

研究结论

该研究表明，在真实世界中使用Tisagenlecleucel治疗是可行的，与具有里程碑意义的ELIANA试验具有相当的ORR和生存结局，并在总体疾病负荷较低的背景下降低了毒性。重要的是，疾病负荷与缓解、生存期和毒性相关，HB患者成为一个独特的高危人群，可能从进一步的干预策略中获益。

参考文献：Liora M Schultz , Christina Baggott , Snehit Prabhu, et al. Disease Burden Affects Outcomes in Pediatric and Young Adult B-Cell Lymphoblastic Leukemia After Commercial Tisagenlecleucel: A Pediatric Real-World Chimeric Antigen Receptor Consortium Report. J Clin Oncol. 2021 Dec 9;JCO2003585.